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DOI 10.1701/2132.23102 Scarica il PDF (609,8 kb)
Recenti Prog Med 2016;107(1):25-38



Protesi valvolari aortiche transcatetere:
revisione sistematica della letteratura su efficacia e sicurezza

laura amato1, elena parmelli1, simona vecchi1, silvia minozzi1, zuzana mitrova1,
rossana de palma2, elena berti2, marina davoli1

1Dipartimento di Epidemiologia del Sistema Sanitario Regionale del Lazio; 2Agenzia Sanitaria e Sociale, Regione Emilia-Romagna.

Pervenuto il 17 settembre 2015. Accettato senza richiesta di modifiche il 22 ottobre 2015.

Riassunto. Introduzione. La stenosi aortica è la patologia valvolare più comune e l’impianto transcatetere di valvola aortica (TAVI), in alcuni pazienti inoperabili o ad alto rischio, viene considerato un’alternativa all’intervento chirurgico di sostituzione valvolare aortica e al trattamento medico conservativo. L’intervento chirurgico di sostituzione aortica non è, però, proponibile per tutti i pazienti con stenosi aortica severa, considerando anche gli alti costi a essa associati. Obiettivo. Valutare l’efficacia e la sicurezza dell’impianto delle protesi valvolari aortiche per via percutanea o transapicale (TAVI). Risultati. La presente revisione include 10 studi controllati randomizzati (RCT) e 29 studi osservazionali. I risultati sono stati cumulati, ove possibile, in sintesi statistiche. La qualità complessiva delle prove è stata valutata utilizzando il sistema GRADE. Per quanto riguarda la TAVI vs chirurgia tradizionale, non sono state evidenziate differenze significative tra la TAVI e la chirurgia tradizionale per la mortalità a 1 anno o più, la frequenza di ictus, e l’infarto; per la mortalità a 30 gg nessuna differenza evidenziata negli RCT mentre il risultato è a favore della TAVI negli studi osservazionali. Un altro risultato in favore della TAVI riguarda la frequenza di sanguinamento maggiore che è significativamente inferiore nei pazienti trattati con TAVI. La qualità delle prove variava da moderata a molto bassa. Per la TAVI vs terapia medica, riguardo all’esito mortalità a un anno o più, se si considerano gli RCT, i risultati sono favorevoli alla TAVI, mentre negli studi osservazionali non si osservano differenze significative, tra i due interventi. Al contrario per l’esito mortalità a 30 gg, negli RCT non si osservano differenze significative tra i due interventi, mentre i risultati sono favorevoli alla TAVI negli studi osservazionali. La frequenza di ictus nell’unico RCT che riportava questo esito risulta significativamente inferiore nei pazienti trattati con terapia medica mentre non si osservano differenze significative nei risultati degli studi osservazionali. I risultati relativi alla frequenza di infarto provenienti da studi osservazionali sono in favore della TAVI. La qualità delle prove variava da bassa a molto bassa. Conclusioni. I pazienti candidati all’intervento con TAVI sono quelli per cui l’intervento chirurgico tradizionale a cuore aperto non è raccomandabile a causa dell’elevato rischio dovuto all’età avanzata o a importanti comorbilità.

Parole chiave. GRADE, revisione sistematica, stenosi aortica severa, TAVI.

Transcatheter aortic valve implantation: a systematic review of the literature on efficacy and safety data.

Summary. Background. Aortic stenosis is the most common valve disease and transcatheter aortic valve replacement is considered as an alternative to surgical valve replacement or to medical treatment in inoperable or high-risk patients, but it is not suitable for all patients with severe aortic stenosis, taking into account also the high cost associated. Objective. To evaluate the efficacy and safety of transcatheter aortic valve implantation (TAVI) for aortic stenosis via percutaneous, (transfemoral, or endovascular approach) or surgically (transapical, or transventricular) approach. Results. The present review includes 10 randomized controlled trials (RCTs) and 29 observational studies. We combined the outcomes from the individual trials through meta-analysis where possible. We assessed the overall quality of the evidence for the primary outcome using the GRADE system. Regarding TAVI vs. standard surgery, there were no significant differences between TAVI and conventional surgery for mortality at 1 year or more, the frequency of stroke, and heart attack; for mortality at 30 days, no difference was observed in RCTs and the result was in favor of TAVI in observational studies. Another outcome in favor of TAVI was the frequency of major bleeding that was significantly lower in patients treated with TAVI. The quality of the evidence ranged from moderate to very low. Regarding TAVI vs. medical therapy, for the outcome death at 1 year or more, if we consider the RCTs, the results are favorable to TAVI, while in observational studies no significant differences were observed between the two interventions. In contrast, for the outcome mortality at 30 days, in RCTs no significant differences between the two interventions were observed, while the results were favorable to TAVI in observational studies. For the frequency of stroke in the single RCT that reported this outcome, it was significantly lower in patients treated with medical therapy, with no significant differences in the results of observational studies. The results related to the frequency of heart attack from observational studies are in favor of TAVI. The quality of the evidence ranged from low to very low. Conclusions. Candidates for TAVI are those patients for which conventional open-heart surgery is not recommended because of the risk due to advanced age or important comorbidities.

Key words. GRADE, severe aortic stenosis, systematic review, TAVI.

Introduzione

In ambito cardiologico, una patologia di sempre maggiore riscontro e candidata allo sviluppo di terapie innovative meno invasive che consentano di trattare pazienti sempre più anziani è rappresentata dalla stenosi aortica (SA).

La SA è una valvulopatia cronica evolutiva che porta progressivamente e rapidamente allo sviluppo di un’insufficienza cardiaca. Secondo le più recenti linee-guida per il trattamento delle valvulopatie1-3, la SA di tipo degenerativo rappresenta la valvulopatia più frequente nei Paesi occidentali soprattutto nella fascia di età superiore ai 65 anni. La SA degenerativa, nella sua forma più grave, è una condizione cronica altamente invalidante, caratterizzata da sintomi quali dolori precordiali suggestivi di angina pectoris, transitorie alterazioni dello stato di coscienza o sincopi, dispnea e altri sintomi secondari a insufficienza cardiaca per ridotta gittata sistolica.

Una recente revisione sistematica4 ha stimato la prevalenza di SA nella popolazione anziana di età superiore ai 75 anni pari a 12,4% mentre la prevalenza di SA severa è pari al 3,4%. La sopravvivenza mediana dall’insorgenza dei sintomi è di circa 2-3 anni2.

La storia naturale della malattia non è modificata dal trattamento conservativo e, a oggi, l’intervento chirurgico di sostituzione valvolare aortica rappresenta l’intervento raccomandato sia dalle linee-guida americane sia da quelle europee2,3 per pazienti sintomatici con SA severa e pazienti asintomatici con frazione di eiezione ridotta (<50%).

L’intervento chirurgico prevede usualmente l’impianto di una protesi biologica o meccanica mediante sternotomia mediana in circolazione extracorporea2.

La mortalità operatoria è nei casi elettivi intorno al 2-3%, ma anche nella fascia d’età >80 anni si ottengono apprezzabili risultati con una mortalità inferiore al 10% e morbosità compresa fra il 5 e il 10%5-8.

Alcune condizioni, come la presenza di comorbilità (broncopneumopatia cronica ostruttiva, polivasculopatia, insufficienza renale cronica, demenza e altre) e l’età avanzata dei pazienti, rendono l’intervento chirurgico di sostituzione valvolare troppo rischioso o impossibile da realizzare. Pertanto, circa un terzo dei pazienti in età avanzata non viene attualmente sottoposto a intervento chirurgico8,9.

L’impianto percutaneo o con accesso chirurgico mini-invasivo (TAVI)

Negli ultimi anni, la ricerca ha portato allo sviluppo di tecniche meno invasive per pazienti ad alto rischio chirurgico: l’impianto transcatetere di protesi valvolare aortica eseguito con accesso percutaneo o chirurgico mini-invasivo (TAVI). La TAVI può essere realizzata attraverso quattro differenti approcci: transfemorale, transapicale, transascellare e transaortico. L’approccio transfemorale è il più frequentemente utilizzato, attualmente è realizzato in modo completamente percutaneo e senza anestesia generale.

Dopo il “first in man” effettuato nel 200210, la TAVI è stata introdotta in clinica nel 2007 e ha in breve tempo guadagnato grandi consensi. A oggi nel mondo sono state effettuate circa 150.000 procedure TAVI con un trend in crescita11.

L’Italia è terza in Europa in termini di numero di procedure TAVI effettuate (10% del totale), preceduta solo da Germania (43%) e Francia (13%) e seguita da Regno Unito e Irlanda (7%)12.

Ciononostante la tecnica è ancora in fase di sviluppo e la sua applicazione pone inediti problemi perché richiede strutture dedicate e gruppi interdisciplinari che operino in concerto per la definizione delle indicazioni, delle modalità di intervento e per il controllo dei risultati. Solo a novembre 2011, ben quattro anni dopo l’introduzione della procedura, la Food and Drug Administration ha licenziato l’uso della valvola SAPIEN per l’intervento con approccio transfemorale e per quei pazienti considerati ineleggibili per la chirurgia standard; è ancora più recente (ottobre ٢٠١٢) l’estensione della procedura ai pazienti eleggibili al trattamento chirurgico standard ma ad alto rischio di complicanze post-operatorie o morte13.

Recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio osservazionale condotto in Italia14 che ha coinvolto 7618 pazienti con SA severa sottoposti a TAVI o sostituzione valvolare aortica chirurgica (SAVR), arruolati in 93 centri (34 reparti di cardiologia interventistica/emodinamica e 59 reparti di cardiochirurgia), da dicembre 2010 a giugno 2012. I risultati dello studio confermano che nel nostro Paese i pazienti con SA sottoposti a TAVI sono in media più anziani e più malati dei pazienti sottoposti a SAVR. Nonostante ciò, i valori di EuroSCORE logistico evidenziano come in Italia vengano trattati con TAVI anche pazienti a rischio intermedio. E questo trend verso l’applicazione della metodica a popolazioni a rischio progressivamente minore è confermato dal confronto tra il profilo di rischio dei pazienti arruolati nei trial più recenti e quelli più datati.

Tutto ciò giustifica la necessità di una sintesi delle evidenze disponibili circa l’efficacia e la sicurezza di questo intervento.

Obiettivo

Lo scopo di questo lavoro è quello di valutare l’efficacia e la sicurezza dell’impianto delle protesi valvolari aortiche per via percutanea o transapicale (TAVI).

Metodi

Criteri di inclusione

Tipi di partecipanti: pazienti con stenosi aortica ad alto rischio chirurgico o inoperabili.

Tipo di interventi: intervento sperimentale: sostituzione della valvola aortica per via percutanea (accesso arterioso transfemorale) o per via chirurgica attraverso l’apice del ventricolo sinistro.

Tipo di confronti: intervento chirurgico standard in circolazione extracorporea; terapia medica.

Misure di risultato: mortalità a un anno o più, mortalità a 30 giorni, ictus, infarto, sanguinamento maggiore, altri eventi avversi.

Tipo di studi: studi controllati randomizzati (RCT), quasi randomizzati e studi di coorte prospettici.

Ricerca bibliografica

Per l’individuazione delle evidenze, siamo partiti da una revisione della letteratura15 sviluppata nell’ambito del Progetto Ricerca Finalizzata 2011 che aveva una ricerca bibliografica aggiornata a gennaio 2014. Abbiamo poi aggiornato la ricerca per quanto attiene agli studi controllati randomizzati a luglio 2015.

Le strategie di ricerca utilizzate sono disponibili nell’appendice.

Valutazione della qualità metodologica

Per gli RCT sono stati utilizzati i criteri elaborati dalla Cochrane Collaboration16 e per gli studi prospettici di coorte la Newcastle-Ottawa checklist17.

La qualità complessiva delle prove è stata valutata utilizzando il sistema GRADE (Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation)18-21 ampiamente utilizzato a livello nazionale e internazionale. La principale forza innovativa del GRADE è l’approccio che scandisce il processo di produzione delle raccomandazioni cliniche, in modo sistematico, esplicito e trasparente, a partire dalla valutazione delle prove sul bilancio rischio-beneficio, ma che considera anche la generalizzabilità dei risultati, l’entità dell’effetto degli interventi esaminati e i rischi di distorsione legati alla pubblicazione o meno dei risultati degli studi.

Sintesi dei risultati

I risultati sono stati cumulati, ove possibile, in sintesi statistiche.

Risultati

La revisione include 10 RCT22-31 e 29 studi osservazionali32-60. L’età media dei pazienti inclusi negli studi considerati era di 82 anni (range 78,1-93,6).

I risultati degli RCT e degli studi osservazionali vengono presentati separatamente.

TAVI vs chirurgia tradizionale in pazienti candidabili all’intervento chirurgico con alto rischio operatorio

Mortalità a un anno o più

– 3 RCT23,28,29, 1049 pazienti inclusi, nessuna differenza tra i due interventi, RR 1,03 (0,84-1,26) (figura 1), qualità delle prove bassa;

– 10 studi osservazionali33,40,43,48,49,51,53,55,57,59, 2769 pazienti inclusi, nessuna differenza tra i due interventi, RR 1,24 (0,92-1,68) (figura 2), qualità delle prove bassa;

Mortalità a 30 giorni

– 2 RCT25,28, 769 pazienti inclusi, nessuna differenza tra i due interventi, RR 0,74 (0,40-1,38) (figura 3), qualità delle prove bassa;

– 21 studi osservazionali33-42,44,46,48,49,51,53-55,57,59,60, 5569 pazienti inclusi, risultato in favore della chirurgia tradizionale, RR 1,25 (1,04-1,52) (figura 4), qualità delle prove bassa.

Ictus a 30 giorni

– 3 RCT23,28,29, 1049 pazienti inclusi, nessuna differenza tra i due interventi, RR 1,47 (0,86-2,52) (figura 5), qualità delle prove moderata;

– 16 studi osservazionali33,36,37-40,44,46,47,49,50,54,55,57,59,60, 4065 pazienti inclusi, nessuna differenza tra i due interventi, RR 0,69 (0,40-1,19) (figura 6), qualità delle prove bassa.

Infarto a 30 giorni

– 3 RCT23,28,29, 1049 pazienti inclusi, nessuna differenza tra i due interventi, RR 0,52 (0,21-1,28) (figura 7), qualità delle prove moderata;

– 7 studi osservazionali33,37,39,47,49,55,59, 2499 pazienti inclusi, nessuna differenza tra i due interventi, RR 1,67 (0,62-4,51) (figura 8), qualità delle prove molto bassa,

Sanguinamento grave a 30 giorni

– 3 RCT23,28,29, 1049 pazienti inclusi, risultato in favore della TAVI, RR 0,62 (0,48-0,79) (figura 9), qualità delle prove moderata

– 11 studi osservazionali33,36,37,40,46,47,49,50,55,59,60, 2412 pazienti inclusi, risultato in favore della TAVI, RR 0,48 (0,30-0,76) (figura 10), qualità delle prove bassa

La tabella 1 rappresenta la sintesi dei risultati ottenuta utilizzando il metodo GRADE.

Altri esiti considerati negli studi sono stati e per cui non è stato possibile fare una sintesi statistica dei risultati:







Stato funzionale (NYHA classe I o II)

– 3 RCT, 699 pazienti, a 30 giorni; più pazienti nel gruppo trattato con TAVI hanno uno stato funzionale ridotto NYHA I o II (p<0,001) rispetto al gruppo trattato con chirurgia tradizionale. A un anno e due anni di follow-up, non vi sono differenze significative;

– 1 RCT, 740 pazienti, a 30 giorni, 6 mesi e 1 anno non osservava differenze significative tra i due gruppi.

Rigurgito aortico

– 11 studi osservazionali, 3317 pazienti: tutti gli studi danno risultati in favore della chirurgia tradizionale.

Impianto di pacemaker

– 16 studi osservazionali, 4450 pazienti: tutti gli studi danno risultati in favore della chirurgia tradizionale.

Insufficienza renale acuta

– 5 studi osservazionali, 1904 pazienti: tutti gli studi tranne due non evidenziano differenze significative. Uno studio, 286 pazienti, riporta un risultato favorevole alla chirurgia tradizionale e un altro, 740 pazienti, in favore della TAVI.

Follow-up a 5 anni dello studio PARTNER A

– A marzo 2015, Mack et al.26 hanno presentato i risultati a 5 anni del trial PARTNER che includeva pazienti con stenosi aortica ritenuti ad alto rischio operatorio (coorte A). Nei 699 pazienti arruolati la mortalità per tutte le cause era simile tra il gruppo TAVI (67,8%) e quello sottoposto a chirurgia tradizionale (62,4%). Risultati simili sono stati osservati anche per l’ictus e la funzionalità valvolare. Questo studio è il primo report che riferisce esiti simili a 5 anni tra i due tipi di interventi; probabilmente tali risultati sono possibili anche grazie al fatto che la tecnologia delle valvole è migliorata nel tempo avendo oggi a disposizione la terza generazione di valvole e l’esperienza accumulata grazie ai circa 150.000 impianti effettuati nel mondo. Permangono tuttavia incertezze relative ai criteri di selezione dei pazienti; per esempio, il numero di pazienti selezionati per l’inclusione nello studio (699) è molto inferiore rispetto ai pazienti candidati allo stesso (3105) e mancano informazioni relative agli esiti dei pazienti non arruolati.

Follow-up a 2 anni dello studio US PIVOTAL

– A luglio 2015, sono stati pubblicati i dati di follow-up a 2 anni27 dello studio US PIVOTAL in cui 797 pazienti con stenosi aortica grave e ad alto rischio chirurgico (età media 83 anni, EuroSCORE medio 18, NYHA II o peggiore) sono stati randomizzati a TAVI con CoreValve vs chirurgia tradizionale. Confermando i dati già pubblicati relativi al follow-up a 1 anno, a 2 anni dall’intervento si è osservata una significativa riduzione della mortalità per tutte le cause (22% vs 29%, p<0,05) e dell’incidenza di mortalità e stroke (24% vs 33%, p=0,01) nel gruppo di pazienti sottoposti a TAVI rispetto ai pazienti trattati con chirurgia tradizionale. Non si evidenziano differenze significative per quanto riguarda la mortalità per cause cardiovascolari. Lo studio è stato portato a termine in 45 centri americani in cui l’esperienza chirurgica era consolidata mentre l’esperienza con la TAVI era in fase iniziale e molti centri hanno impiantato la loro prima TAVI nel corso dello studio.

TAVI verso terapia medica in pazienti giudicati inoperabili

Mortalità a un anno o più

– 1 RCT30, 358 pazienti inclusi, risultato in favore della TAVI, RR 0,62 (0,47-0,81) (figura 11), qualità delle prove bassa;

– 6 studi osservazionali32,40,45,52,56,58, 631 pazienti inclusi, nessuna differenza tra i due trattamenti, RR 0,66 (0,38-1,15) (figura 12), qualità delle prove bassa.

Mortalità a 30 giorni

– 1 RCT30, 358 pazienti inclusi, nessuna differenza tra i due trattamenti, RR 1,80 (0,62-5,27) (figura 13), qualità delle prove molto bassa;

– 7 studi osservazionali32,34,40,45,52,56,58, 919 pazienti inclusi, risultato in favore della TAVI, RR 0,61 (0,38 -0,97) (figura 14), qualità delle prove bassa.

Ictus

– 1 RCT30, 358 pazienti inclusi, risultato in favore della terapia medica, RR 2,38 (1,07-5,28) (figura 15), qualità delle prove molto bassa;

– 7 studi osservazionali32,40,45,47,52,56,58, 851 pazienti inclusi, nessuna differenza tra i due trattamenti, RR 1,84 (0,8-4,26) (figura 16), qualità delle prove bassa.

Infarto

– 5 studi osservazionali32,45,47,52,56, 555 pazienti inclusi, nessuna differenza tra i due trattamenti, RR 0,56 (0,09-3,5) (figura 17), qualità delle prove molto bassa

La tabella 2 rappresenta la sintesi dei risultati ottenuta utilizzando il metodo GRADE.

Altri esiti considerati negli studi sono stati e per cui non è stato possibile fare una sintesi statistica dei risultati:




Stato funzionale (NYHA classe I o II)

– 2 RCT, 358 pazienti: un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con TAVI ha stato funzionale NYHA I o II rispetto al gruppo trattato con terapia medica sia a 1 anno (TAVI 74,8%, terapia medica 42,0%, p<0,001), sia a 2 anni (TAVI 83,1%, terapia medica 42,5%, p<0,001).

Sanguinamento grave

– 2 RCT, 358, pazienti, risultato favorevole alla terapia medica nella frequenza di sanguinamento a 30 giorni (TAVI 16,8%; terapia medica 3,9%; p<0,001) e a 1 anno (TAVI 22,3%; terapia medica 11,2%; p=0,007), ma non a 2 anni (TAVI 28,9%; terapia medica 20,1%).

Impianto di pacemaker

– 3 studi osservazionali, 538 pazienti: solo 1 studio su 3 con 52 pazienti inclusi riporta un risultato significativo in favore della terapia medica.

Insufficienza renale acuta

– Due studi osservazionali, 358 pazienti: non si evidenziano differenze tra i pazienti trattati con TAVI rispetto a quelli trattati con terapia medica sia a 30 giorni (TAVI 1,1%, terapia medica 1,7%), sia a 1 anno (TAVI 1,7%, terapia medica 3%), sia a 2 anni TAVI (3,2%, terapia medica 7,6%).

Endocardite infettiva

– Due studi osservazionali, 358 pazienti: non si evidenziano differenze tra i pazienti trattati con TAVI rispetto a quelli trattati con terapia medica sia a 30 giorni (TAVI 0%, terapia medica 0%), sia a 1 anno (TAVI 1,1%, terapia medica 0,6%), sia a 2 anni (TAVI 2,3%, terapia medica 0,8%)
















Rischi di distorsione negli studi inclusi

Per quanto attiene alla qualità metodologica degli studi inclusi, 2 RCT sono stati giudicati a rischio di distorsione poiché sono stati sponsorizzati, disegnati e monitorati dalle industrie produttrici delle valvole che hanno anche partecipato alla selezione e gestione dei siti e alla raccolta e al monitoraggio dei dati. Altri rischi di distorsione individuati negli RCT erano legati a incoerenza e variabilità dei risultati fra gli studi inclusi nella meta-analisi.

Per quanto attiene agli studi osservazionali, la modalità di misurazione dell’esposizione e dell’esito, così come la completezza del follow-up, era adeguata in tutti gli studi. La principale debolezza era costituita dalla mancanza di aggiustamento per i fattori prognostici più importanti e dalla non confrontabilità dei gruppi: per esempio, nella maggior parte degli studi i pazienti sottoposti a chirurgia tradizionale sono più giovani e hanno un minore rischio chirurgico.

Applicando la metodologia GRADE, per quanto attiene al confronto tra TAVI e chirurgia tradizionale (tabella1) e rispetto ai 10 esiti considerati, le prove fin qui presentate sono state valutate di qualità moderata (3/10), bassa (6/10) e molto bassa (1/10). Nel confronto con la terapia medica (tabella 2) per i 7 esiti considerati, bassa in 4/7 e moto bassa in 3/7.

Conclusioni

Sulla base delle conoscenze disponibili, i pazienti eleggibili all’intervento TAVI sono quelli con rischio operatorio troppo elevato (EuroSCORE logistico >20% per pazienti di età superiore a 75 anni; EuroSCORE logistico >10% per pazienti di età superiore a 85 anni) e quelli anche di età non avanzata non operabili con intervento cardiochirurgico di sostituzione valvolare aortica a causa di controindicazioni all’intervento cardiochirurgico a cuore aperto per gravi comorbilità o affetti da condizioni patologiche particolari quali, per esempio, aorta a porcellana, insufficienza respiratoria grave, cirrosi epatica avanzata, morbo di Paget o gravi anomalie della conformazione toracica, precedente irradiazione del torace, presenza di by-pass aorto-coronarici pervi.




Conflitto di interessi: gli autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.

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