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DOI 10.1701/3010.30085 Scarica il PDF (298,7 kb)
Recenti Prog Med 2018;109(10):474-486



Revisione sistematica per valutare l’efficacia, l’accettabilità
e la sicurezza degli antipsicotici di seconda generazione

per il trattamento della depressione unipolare e bipolare

Laura Amato1, Simona Vecchi1, Corrado Barbui2, Fabio Cruciani1, Roberto D’Amico3,
Cinzia Del Giovane4, Silvia Minozzi1, Zuzana Mitrova1, Rosella Saulle1, Marina Davoli1

1Dipartimento di Epidemiologia del SSR Lazio ASL Roma1; 2Dipartimento di Neuroscienze, Biomedicina e Movimento, Università di Verona; 3Dipartimento di Medicina Diagnostica, Clinica e di Sanità Pubblica, Università di Modena e Reggio Emilia; 4Berner Institut für Hausarztmedizin (BIHAM), Berner Institut für Hausarztmedizin, Schweiz.

Pervenuto il 16 luglio 2018.

Riassunto. Introduzione. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima che la depressione colpisca circa 121 milioni di persone nel mondo e, entro il 2020, potrebbe diventare la seconda più diffusa patologia dopo le malattie cardiovascolari. Gli antipsicotici di seconda generazione (SGA), se associati a farmaci antidepressivi, sono stati segnalati come efficaci nell’indurre la remissione dei sintomi nei pazienti con depressione unipolare o bipolare. Obiettivo. Valutare l’efficacia e la sicurezza degli SGA per il trattamento della depressione. Metodo. Abbiamo eseguito una ricerca sistematica della letteratura in 5 database ed effettuato la valutazione della qualità metodologica utilizzando i criteri della Cochrane e la qualità delle prove utilizzando i criteri GRADE. Risultati. La presente revisione include 42 studi controllati randomizzati (RCT). I risultati sono stati cumulati, ove possibile, in sintesi statistiche. Per gli esiti relativi all’efficacia, nei confronti diretti nei pazienti unipolari e bipolari con episodio depressivo acuto e nei pazienti unipolari non rispondenti a precedenti trattamenti con antidepressivi (non responder), gli SGA davano risultati migliori del placebo, certezza delle prove da moderata a bassa. Nel confronto con gli antidepressivi, nei pazienti unipolari e bipolari con episodio depressivo acuto le prove erano in favore degli SGA con certezza delle prove alta; mentre nei pazienti unipolari non responder (gli studi non includevano pazienti bipolari) le prove erano in favore degli antidepressivi, certezza delle prove bassa. Per gli esiti relativi alla sicurezza, i risultati erano a favore del placebo per quanto attiene ai pazienti con almeno un evento avverso, e in favore degli SGA per il numero di pazienti con eventi avversi gravi, per entrambi i confronti la certezza delle prove era moderata. Confrontando gli SGA con gli antidepressivi, non sono state osservate differenze per quanto riguarda i pazienti con almeno un evento avverso, certezza delle prove alta; mentre gli eventi avversi gravi erano meno frequenti nei pazienti trattati con SGA, certezza delle prove moderata. I risultati dei confronti diretti e indiretti effettuati con la network meta-analisi non hanno rilevato differenze per la maggior parte degli esiti considerati, non evidenziando una chiara superiorità di un farmaco rispetto agli altri. Conclusioni. Questi risultati hanno mostrato un moderato effetto a favore degli SGA rispetto agli antidepressivi nei pazienti, unipolari e bipolari, con un nuovo episodio depressivo acuto e confermano che, nei pazienti non responder, gli antidepressivi possono rimanere più efficaci.

Parole chiave. Antipsicotici di seconda generazione, depressione, GRADE, network meta-analisi.

Systematic review to evaluate the efficacy, acceptability and safety of second-generation antipsychotics for the treatment of unipolar and bipolar depression.

Summary. Background. The World Health Organization (WHO) estimates that depression affects about 121 million people in the world and in terms of years of illness, by the year 2020 could become the second most prevalent disease in the world population after cardiovascular diseases. Second-generation antipsychotics (SGAs) seems to induce remission in depression when added to an antidepressant. Aim. To evaluate the efficacy and safety of SGAs for the treatment of depression. Methods. We searched five bibliographic databases. We assessed the quality of evidence using Cochrane and GRADE criteria. Results. We included 42 RCTs. Where possible, we made a statistical synthesis of results. For efficacy outcomes, in direct comparisons in unipolar and bipolar patients with acute depressive episode, and in unipolar patients who did not respond to previous treatments with antidepressants (non-responders), SGAs gave better results than placebo, moderate to low certainty of evidence. In the comparison with antidepressants, in unipolar and bipolar patients with acute depressive episode the evidence was in favour of SGAs high certainty of evidence; while in the non-responder unipolar patients (the included studies considered only this typology of patients) the evidence was in favour of the antidepressants, low certainty of evidence. For safety outcomes, the results were in favour of placebo for patients with at least one adverse event, and in favour of SGAs for the number of patients with serious adverse events, for both comparisons the certainty of evidence was moderate. Comparing the SGAs with antidepressants, no differences were observed for patients with at least one adverse event, high certainty of evidence; while serious adverse events were less acute in patients treated with SGAs, moderate certainty evidence. The results of direct and indirect comparisons made with the network meta-analysis showed no differences for most of the outcomes considered, not showing a clear superiority of a drug compared to the others. Conclusions. These results showed a moderate effect in favour of SGAs compared to antidepressants in patients, unipolar and bipolar, with a new acute depressive episode and confirm that in patients non-responders, antidepressants may remain more effective.

Key words. Depression, GRADE, network meta-analysis, second generation antipsychotics.

Introduzione

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima che la depressione colpisca circa 121 milioni di persone nel mondo1. Le conseguenze della depressione in termini di salute persa sono enormi. Inoltre, la depressione maggiore è una patologia recidivante. Dopo il recupero da un episodio, il tasso stimato di recidiva su due anni è maggiore del 40%; dopo due episodi, il rischio di recidiva entro cinque anni è di circa il 75%2. Entro il 2020, la depressione maggiore potrebbe diventare la seconda più diffusa patologia dopo le malattie cardiovascolari. Sebbene gli antidepressivi siano farmaci efficaci utilizzati per il trattamento della depressione, il rischio di resistenza al trattamento è molto alto; inoltre, circa il 30% dei pazienti trattati per disturbo depressivo maggiore mostrano solo una risposta parziale o nulla al trattamento con antidepressivi3,4. Questi dati hanno spinto i clinici a valutare farmaci o strategie alternative per i pazienti resistenti al trattamento. Negli ultimi anni, sono stati pubblicati numerosi studi sull’utilizzo di antipsicotici di seconda generazione (SGA) per trattare i sintomi depressivi. Alcuni SGA, se associati a farmaci antidepressivi, sono stati segnalati come efficaci nell’indurre la remissione dei sintomi nei pazienti con depressione unipolare o bipolare. Viceversa, ci sono poche prove relative all’efficacia di questa associazione nei pazienti bipolari depressi resistenti al trattamento5. Nella pratica clinica di routine, gli SGA sono già frequentemente utilizzati per la depressione6,7. Nel complesso, l’uso di antipsicotici per indicazioni diverse da quelle approvate dalla agenzia governativa statunitense (FDA) è aumentato da 4,4 milioni nel 1995 a 9 milioni nel 2008. Il costo stimato associato con l’uso off-label nel 2008 era di 6 miliardi di dollari8.

Lo scopo di questa revisione è di valutare l’efficacia, l’accettabilità e la sicurezza degli SGA rispetto al placebo, agli antidepressivi e nel confronto tra loro per il trattamento della depressione unipolare e bipolare nei pazienti con episodio depressivo acuto o che non rispondevano adeguatamente a precedenti terapie con antidepressivi (non responder). I risultati potrebbero essere utili per fornire conoscenze a chi deve sviluppare linee-guida cliniche per il trattamento della depressione negli adulti.

Metodi

Abbiamo eseguito questa revisione sistematica seguendo un protocollo prestabilito registrato sull’International Prospective Register for Systematic Reviews (PROSPERO), CRD 42017058344; per la stesura del documento sono state seguite le linee-guida PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)9.

Criteri di inclusione

Per la definizione dei quesiti clinici di interesse è stato utilizzato il PICO (Patient, Intervention, Comparison, Outcome). Sono stati considerati per l’inclusione studi controllati randomizzati (RCT) che confrontavano gli SGA (qualsiasi dosaggio, qualsiasi modalità di somministrazione e durata del trattamento) in monoterapia o come terapia aggiuntiva agli antidepressivi per il trattamento di adulti (>18 anni) con diagnosi di depressione unipolare o bipolare. Abbiamo escluso studi che arruolavano pazienti con diagnosi di psicosi, sia stabile sia in fase di remissione, in trattamento di mantenimento, o pazienti con altre comorbilità psichiatriche (per es., abuso o dipendenza da sostanze). Gli esiti primari da considerare erano, per le misure di accettabilità ed efficacia, rispettivamente il numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento (misurato come numero di abbandoni per qualsiasi motivo) e il numero di pazienti rispondenti al trattamento (misurato come numero di pazienti con una riduzione alla fine del trattamento pari a ≥50% del punteggio alla Montgomery-Asberg Depression Rating Scale [MADRS] o alla Hamilton Rating Scale for Depression [HAM-D]) e, per le misure di sicurezza, il numero di pazienti con almeno un evento avverso e il numero di pazienti con eventi avversi gravi.

Ricerca bibliografica

Per l’identificazione degli studi è stata condotta una ricerca bibliografica sulle seguenti banche dati bibliografiche: Cochrane Library (2017, Issue 1); MEDLINE (via PubMed); EMBASE (Elsevier, EMBASE.com); CINAHL (EBSCO HOST); Web of Science; tutte fino a gennaio 2017. Al fine di ottenere ulteriori studi, sono stati ricercati i riferimenti bibliografici degli articoli reperiti attraverso le strategie di ricerca, gli atti dei congressi e i registri di studi in corso tramite ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov) e il registro ISRCTN. Sono state, inoltre, contattate le aziende farmaceutiche per identificare eventuali studi non pubblicati. Tutte le ricerche non avevano limiti di lingua. I dettagli delle strategie di ricerca complete sono riportati nei dati supplementari, disponibili sul sito www.recentiprogressi.it.

Valutazione qualità metodologica

Tre autori hanno estratto indipendentemente i dati dagli studi e valutato la qualità utilizzando i criteri elaborati dalla Cochrane per gli studi randomizzati10. Questi criteri riguardano: i metodi utilizzati per generare la sequenza di randomizzazione, cioè l’assegnazione dei pazienti ai bracci di trattamento e il mascheramento nell’assegnazione al braccio di trattamento o di controllo (selection bias); la cecità dei partecipanti e degli operatori sanitari che somministravano il trattamento (performance bias); la cecità di coloro che valutavano gli esiti (detection bias); le perdite al follow-up o le perdite al follow-up asimmetriche nei due gruppi (attrition bias); la relazione incompleta o assente in merito ad alcuni risultati e non altri (reporting bias) e, infine, bias legati soprattutto alle fonti di finanziamento e/o a eventuali conflitti di interesse.

La certezza/confidenza nella qualità delle prove, relativa alle misure di esito principali, è stata valutata utilizzando i criteri GRADE11-14 e presentata nelle tabelle Summary of Findings (SoF) 1-9. Le tabelle SoF presentano in modo sintetico e trasparente i principali risultati sulla valutazione della qualità/certezza delle prove per ogni singola misura di esito considerata rispetto a 6 dimensioni: disegno di studio, rischi di bias degli studi inclusi, incoerenza (eterogeneità dei risultati dei singoli studi), non trasferibilità dei risultati, imprecisione e pubblicazione selettiva degli studi.

Il sistema GRADE utilizza i seguenti criteri per l’assegnazione della qualità/certezza delle prove:

alta: ulteriori ricerche difficilmente possono cambiare i risultati sulla stima dell’effetto;

moderata: ulteriori ricerche potrebbero modificare i risultati sulla stima dell’effetto;

bassa: ulteriori ricerche sono necessarie e potrebbero modificare sostanzialmente i risultati sulla stima dell’effetto;

molto bassa: la stima dell’effetto è molto incerta.

Qualsiasi discordanza nella valutazione della qualità dei singoli studi e della certezza complessiva delle prove relative agli esiti considerati è stata risolta attraverso una discussione tra gli autori.













Analisi dei dati

Abbiamo analizzato i dati considerando separatamente i pazienti con diagnosi di disturbo unipolare o bipolare che presentavano un episodio depressivo acuto e che non avevano avuto benefici da un precedente trattamento con antidepressivi (non responder). Dove possibile, i risultati degli studi, sono stati sintetizzati statisticamente con parwise meta-analisi. Per gli esiti dicotomici è stato calcolato il rischio relativo (RR) valutando l’incertezza in ogni risultato con intervallo di confidenza del 95% (IC 95%). È stato utilizzato un modello a effetto casuale che incorpora nel modello l’eterogeneità attesa nella popolazione in studio. L’eterogeneità statistica è stata valutata mediante i test statistici I2, Chi2 e p, considerando come cut-off valori superiori al 50% per l’I2 e <10% per il Chi2. Per studiare le differenze nelle stime degli effetti aggregati relative ai pazienti depressi unipolari e bipolari, abbiamo condotto analisi per sottogruppi. Successivamente, per stimare gli effetti relativi del trattamento per i confronti di interesse, non valutati in nessuno studio, è stata effettuata una network meta-analisi (NMA) a effetti random utilizzando un approccio bayesiano. La metodologia NMA consente l’integrazione dei dati sia dei confronti diretti (quando i trattamenti vengono confrontati all’interno di uno studio, per esempio A vs B) sia di quelli indiretti (derivanti da studi aventi un trattamento in comune, per esempio A vs B e B vs C)15-18. Nella network, abbiamo assunto un parametro di eterogeneità comune per ogni esito. Abbiamo utilizzato il modello “design-by-treatment” per verificare l’ipotesi di incoerenza nell’intero network. Questo metodo rappresenta la diversa fonte di incoerenza che può verificarsi quando studi con diversi disegni (trial a due bracci contro trial a tre bracci) danno risultati diversi così come spiega il disaccordo tra prove dirette e indirette. Utilizzando questo approccio, abbiamo dedotto la presenza di inconsistenza proveniente da qualsiasi fonte dell’intero network, utilizzando il test del Chi2.

Le meta-analisi e le NMA sono state eseguite utilizzando rispettivamente i software RevMan19 e STATA (pacchetto di rete).

Risultati

Dai 6262 record inizialmente identificati, abbiamo recuperato in full text 85 articoli potenzialmente eleggibili. Trentanove articoli20-58 sono stati esclusi perché non soddisfacevano i criteri di inclusione e 4259-104 studi (relativi a 46 articoli) sono stati inclusi.

Nella figura 1 sono illustrati i dettagli della procedura di selezione degli studi.




Gli studi, pubblicati tra il 1998 e il 2016, includevano 12.665 partecipanti (età media 43 anni, 64% donne). In 36 confronti gli SGA erano paragonati col placebo, in 9 con gli antidepressivi (3 studi avevano tre bracci di trattamento e confrontavano gli SGA sia col placebo sia con gli antidepressivi). La dimensione media degli studi era di 291 pazienti inclusi (range da 18 a 819). La durata media dell’intervento era di 8,3 settimane (range da 1 a 24 settimane). La maggior parte degli studi N=30 era condotta in regime ambulatoriale. 20 studi sono stati condotti in Nord America, 11 in più Paesi, 4 in Asia, 4 in Europa, 1 in Australia e 2 studi non fornivano informazioni relative al Paese in cui erano stati condotti. 24 studi (57,1%) hanno arruolato pazienti con un episodio depressivo acuto, 18 pazienti non responder a precedenti trattamenti con antidepressivi. In 30 studi (71%) i pazienti avevano una diagnosi di depressione unipolare e 12 di depressione bipolare. Gli SGA considerati negli studi inclusi erano amisulpride (1 studio), aripiprazolo (6 studi), cariprazina (2 studi), lurasidone (1 studio), olanzapina (9 studi), quetiapina (17 studi), risperidone (5 studi) e ziprasidone (1 studio). Gli antidepressivi considerati negli studi erano: citalopram (2 studi), duloxetina (1 studio), escitalopram (1 studio), fluoxetina (6 studi), paroxetina (2 studi), sertralina (1 studio) e venlafaxina (2 studi). Undici studi hanno utilizzato più di un antidepressivo e 17 hanno somministrato un antidepressivo in entrambi i gruppi di trattamento a confronto (SGA e placebo). Per una descrizione più dettagliata degli studi inclusi ed esclusi si rimanda ai dati supplementari (www.recentiprogressi.it).

La validità interna degli studi è risultata moderatamente buona. La percentuale di studi giudicati a basso rischio di bias era la seguente: selection bias 47%; performance bias 37%; detection bias 37%; attrition bias 70%; reporting bias 100%. Sei studi (14%) sono stati giudicati a basso rischio di altro tipo di bias (fonte di finanziamento e conflitto di interessi). Per una descrizione più dettagliata della valutazione dei rischi di distorsione degli studi inclusi, si vedano i dati supplementari (www.recentiprogressi.it).

La qualità/attendibilità complessiva delle prove disponibili per gli esiti principali, valutata con l’approccio GRADE, era alta per 5 esiti, moderata per 8 esiti, bassa per 7 esiti.

Risultati delle parwise meta-analisi e tabelle GRADE

Pazienti con episodio depressivo acuto

Per questo confronto è stato possibile fare delle analisi di sottogruppo per pazienti unipolari e bipolari.

Esito: dropout (n. abbandoni precoci del trattamento)

SGA vs placebo. Abbandono precoce del trattamento: i risultati non hanno mostrato differenze tra SGA e placebo, certezza delle prove bassa. Anche nelle analisi dei sottogruppi, non sono state rilevate differenze né nei pazienti unipolari (certezza delle prove bassa) né in quelli bipolari (certezza delle prove moderata).

SGA vs antidepressivi. Nessuna differenza nelle analisi cumulative (certezza delle prove alta) e in quelle di sottogruppo per pazienti unipolari e bipolari (certezza delle prove moderata per entrambi).

Esito: n. di pazienti rispondenti al trattamento

SGA vs placebo. I risultati erano in favore degli SGA sia nell’analisi cumulativa (certezza delle prove bassa) sia nelle analisi di sottogruppo per pazienti unipolari (certezza delle prove bassa) sia bipolari (certezza delle prove moderata).

SGA vs antidepressivi. Risultati in favore degli SGA sia nella analisi cumulativa sia in quelle di sottogruppo (certezza delle prove alta per tutti e tre i confronti).

Pazienti non responder

Per questo confronto, gli studi inclusi consideravano solo pazienti unipolari.

Esito: dropout

SGA vs placebo. I risultati erano in favore degli SGA (certezza delle prove bassa)

SGA vs antidepressivi. Per questo confronto, gli studi inclusi consideravano solo l’olanzapina. I risultati erano in favore degli antidepressivi (certezza delle prove bassa).

Esito: n. di pazienti rispondenti al trattamento

SGA vs placebo. I risultati erano in favore degli SGA (certezza delle prove moderata)

SGA vs antidepressivi. In questo confronto i risultati erano in favore degli antidepressivi rispetto all’olanzapina (certezza delle prove bassa).

Esiti di sicurezza in entrambe le tipologie di pazienti

Per quanto attiene al numero di pazienti con almeno un evento avverso, i risultati suggeriscono che gli SGA sono tollerati meno bene del placebo, certezza delle prove moderata, mentre nel confronto con gli antidepressivi, non si osservavano differenze tra i due trattamenti, certezza delle prove alta.

Per il numero di pazienti con gravi eventi avversi, gli SGA davano risultati migliori del placebo e degli antidepressivi, certezza delle prove moderata per entrambi i confronti.

Per una descrizione più dettagliata, vedi Forrest plot da 1.1 a 3.4, nei dati supplementari (www.recentiprogressi.it).

Risultati della network meta-analisi

Network analisi dei confronti possibili in pazienti con episodio depressivo acuto

Nelle figure da 2 a 7 sono illustrati i network plot per i singoli esiti. La presenza di una linea tra i nodi indica che i farmaci sono stati confrontati direttamente all’interno di uno studio. La dimensione del nodo e lo spessore della linea sono proporzionali al numero di studi che contribuiscono rispettivamente a ciascun intervento e confronto.

Per i dropout, lo ziprasidone era meno tollerato del placebo, degli antidepressivi e degli altri antipsicotici tranne che del risperidone, rispetto al quale non si evidenziavano differenze; la quetiapina e il placebo avevano un’accettabilità peggiore rispetto all’olanzapina e al lurasidone. I pazienti trattati con lurasidone abbandonavano meno il trattamento rispetto a quelli trattati con la cariprazina. Nessuna differenza per gli altri confronti effettuati.

Per il numero di pazienti rispondenti al trattamento. Il lurasidone era più efficace della quetiapina e dell’olanzapina, del placebo e degli antidepressivi. Il placebo era meno efficace di quetiapina, olanzapina, cariprazina e amisulpride. Nessuna differenza per gli altri confronti.

Network analisi dei confronti possibili in pazienti non responder

Per questo tipo di pazienti, la network ha potuto considerare solo quattro SGA: aripiprazolo, cariprazina, quetiapina e risperidone.
Per i dropout, la cariprazina era meno accettabile del placebo. Nessuna differenza per gli altri confronti.

Per il numero di persone che rispondeva al trattamento, il risperidone era meno efficace del placebo, cariprazina e aripiprazolo. Il placebo era meno efficace dell’aripiprazolo. Nessuna differenza per gli altri confronti.

Esiti di sicurezza in entrambe le tipologie di pazienti

Per il numero di pazienti con almeno un evento avverso, il risperidone dava risultati migliori in tutti i confronti tranne che in quelli con il placebo e il lurasidone, per cui non si osservavano differenze. Il placebo dava risultati migliori in tutti i confronti tranne che in quelli con il lurasidone e il risperidone. Nessuna differenza per gli altri confronti.

Per il numero di pazienti con eventi avversi gravi, la quetiapina dava risultati migliori del placebo e degli antidepressivi. La cariprazina dava risultati migliori degli antidepressivi. Nessuna differenza per gli altri confronti.

Per una descrizione più dettagliata, vedi Risultati delle Network Meta-Analisi nei dati supplementari (www.recentiprogressi.it).




Discussione

Sebbene nelle strategie di ricerca abbiamo considerato tutti gli SGA, la maggioranza degli studi identificati ha riportato dati riguardanti principalmente tre antipsicotici: l’aripiprazolo, l’olanzapina e la quetiapina.

Per quanto riguarda le misure di efficacia, nei confronti diretti nei pazienti unipolari e bipolari con episodio depressivo acuto, e nei pazienti unipolari non rispondenti a precedenti trattamenti con antidepressivi, gli SGA davano risultati migliori del placebo. Nel confronto con gli antidepressivi, nei pazienti unipolari e bipolari con episodio depressivo acuto le prove erano in favore degli SGA; mentre nei pazienti bipolari non responder le prove erano in favore degli antidepressivi.

Per gli esiti relativi alla sicurezza, confrontando gli SGA col placebo, i risultati erano in favore del placebo per il numero di persone con almeno un evento avverso, mentre erano in favore degli SGA per il numero di eventi avversi gravi. Nel confronto con gli antidepressivi, nessuna differenza per il numero di persone con almeno un evento avverso, mentre erano in favore degli SGA per il numero di eventi avversi gravi. Nei confronti indiretti o misti per tutti gli esiti considerati, la maggior parte dei risultati non mostrava differenze fra i trattamenti, in entrambe le popolazioni studiate, e non evidenziava una chiara superiorità di un farmaco rispetto agli altri.

Questi risultati hanno mostrato un moderato effetto a favore degli SGA rispetto agli antidepressivi nei pazienti, unipolari e bipolari, con un nuovo episodio depressivo acuto e confermano che nei pazienti con risposta inadeguata alla terapia antidepressiva, gli antidepressivi possono rimanere più efficaci. Non abbiamo osservato grandi differenze nel profilo di sicurezza. Una revisione molto recente105, che ha considerato solo bambini e giovani adulti, ha raggiunto conclusioni simili. Le priorità per la ricerca dovrebbero essere studi di efficacia comparativa a lungo termine.

Conflitto di interessi: gli autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.

Finanziamento: questo lavoro è stato finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Cod.: FARM12SYA9, bando 2012 “Progetti di ricerca indipendente sui farmaci”.

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