Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) nel carcinoma mammario metastatico HER2+: efficacia, gestione clinica e prospettive

FABIO CANINO1,2, MARIO GIULIANO3, ANGELA TOSS1,2

1Divisione di Oncologia medica, Dipartimento di Scienze mediche e chirurgiche materno-infantili e dell’adulto, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena; 2Dipartimento di Oncologia ed ematologia, Aou di Modena; 3Dipartimento di Medicina clinica e chirurgia, Università di Napoli Federico II.

Pervenuto il 17 dicembre 2025. Accettato il 22 dicembre 2025.

Riassunto. Il carcinoma mammario HER2-positivo rappresenta circa il 15-20% di tutti i tumori della mammella ed è caratterizzato da biologia più aggressiva e prognosi sfavorevole rispetto ad altri fenotipi. Tuttavia l’avvento degli agenti anti-HER2 ha permesso di rendere la malattia sempre più gestibile anche nelle fasi più avanzate. Tra le nuove strategie terapeutiche, trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) rappresenta un nuovo standard di cura grazie alla sua elevata efficacia, capacità di indurre risposte profonde e durature, attività significativa anche in sedi difficilmente trattabili come il sistema nervoso centrale e lo scheletro. D’altro canto, è compito del clinico attuare una gestione ottimale delle pazienti trattate con questo farmaco, che includa sia il monitoraggio e la prevenzione delle tossicità principali (polmonite interstiziale, nausea e vomito, cardiotossicità), sia la valutazione di strategie combinate con trattamenti loco-regionali, spesso coinvolgendo un team multidisciplinare sempre più largo. Tutto ciò non può prescindere dal mantenimento di una qualità di vita ottimale, in modo particolare in quelle pazienti che riescono a ottenere risposte durature. Infine, risultati di recenti trial suggeriscono un possibile impiego di T-DXd nelle fasi più precoci della malattia, rendendo indispensabile una crescente competenza clinica nella gestione di questo farmaco innovativo.

Parole chiave. Carcinoma mammario, HER2-positivo, trastuzumab-deruxtecan.

Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) in HER2+ metastatic breast cancer: efficacy, clinical management, and perspectives.

Summary. HER2-positive breast cancer accounts for approximately 15-20% of all breast tumors and is characterized by a more aggressive biology compared with other subtypes. However, the introduction of anti-HER2 agents has made this disease increasingly manageable, even in advanced stages. Among the most recent therapeutic advances, trastuzumab deruxtecan (T-DXd) has emerged as a new standard of care, thanks to its remarkable efficacy, ability to induce deep and durable responses, and significant activity in challenging sites such as the central nervous system and bone. Clinicians play a crucial role in ensuring optimal patient management during T-DXd therapy, including the monitoring and prevention of major toxicities (such as interstitial lung disease, nausea and vomiting, and cardiotoxicity), as well as in evaluating potential combinations with locoregional treatments – within an increasingly integrated multidisciplinary team. Maintaining a good quality of life remains essential, particularly for patients achieving long-lasting responses. Finally, results from recent clinical trials suggest a potential role for T-DXd in earlier disease stages, underscoring the growing need for clinical expertise in managing this innovative therapy.

Key words. Breast cancer, HER2-positive, trastuzumab-­deruxtecan.

Introduzione

Il carcinoma mammario HER2-positivo (HER2+) rappresenta circa il 15-20% di tutti i tumori mammari ed è storicamente associato a un comportamento biologico più aggressivo con prognosi sfavorevole. Negli ultimi due decenni, l’introduzione di strategie terapeutiche mirate contro il recettore HER2 ha profondamente modificato la storia naturale di questa malattia, consentendo un significativo miglioramento degli outcome di sopravvivenza e della qualità di vita delle pazienti. Tra gli approcci più consolidati figurano l’impiego combinato di anticorpi monoclonali (trastuzumab e pertuzumab), gli inibitori tirosin-chinasici (lapatinib, neratinib, tucatinib) e gli anticorpi farmaco-coniugati (antibody-drug conjugates - ADC; trastuzumab-emtansine, trastuzumab-deruxtecan)1.

Tra questi, trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) ha segnato un vero cambio di paradigma nel trattamento di questo fenotipo di malattia. Si tratta di un anticorpo monoclonale anti-HER2 (trastuzumab) coniugato tramite un linker clivabile a un payload costituito da un inibitore della topoisomerasi I (deruxtecan), caratterizzato da un elevato rapporto farmaco-anticorpo (drug-antibody ratio - DAR) e dalla possibilità di agire anche su cellule neoplastiche che esprimono livelli più bassi di HER2 (bystander killing effect)2.

Queste caratteristiche si sono tradotte in un’attività antitumorale profonda e duratura senza precedenti, sia in pazienti pesantemente pretrattate (studi DESTINY-Breast013 e 024), con una mediana di progression-free survival (PFS) e sopravvivenza globale (OS) rispettivamente di 17,8 e 39,2 mesi; sia in seconda linea di trattamento (DESTINY-Breast03), anche se confrontato con lo standard of care storico, trastuzumab-emtansine (TDM1)5-7, mostrando una PFS mediana (mPFS) di 29 mesi e una OS mediana (mOS) di 56,4 mesi (update presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium 20258). Non di meno il T-DXd ha confermato la propria attività anche in siti di malattia oggettivamente e storicamente difficili da trattare, come il sistema nervoso centrale (DESTINY-Breast12), e anche in caso di metastasi cerebrali attive9. Tali risultati hanno ampliato significativamente le opzioni terapeutiche disponibili e posto le basi per l’integrazione di T-DXd in linee sempre più precoci di terapia.

D’altro canto questo farmaco innovativo non è scevro da eventi avversi, alcuni dei quali, come polmonite interstiziale10, nausea e vomito11, hanno stimolato la comunità scientifica a ottimizzare il management delle pazienti che, sempre più numerose, hanno accesso a questo trattamento.

L’obiettivo di questa rassegna è fornire una sintesi aggiornata sull’efficacia e la sicurezza di T-DXd nel carcinoma mammario metastatico HER2+, integrando i risultati dei principali trial clinici randomizzati con le esperienze “real-world” maturate dagli oncologi medici italiani in questi ultimi anni in cui il farmaco è entrato a far parte della pratica clinica quotidiana (raccolte in tre quaderni12-14 pubblicati sul sito oncoinfo.it). Il fine è quello di offrire spunti pratici utili nella gestione delle pazienti, approfondendo alcune tematiche che vanno oltre i soli dati di efficacia: la gestione delle tossicità, l’ottimizzazione della qualità di vita in particolare in chi ha risposte prolungate, la possibilità di approcci combinati e la necessità di un team multidisciplinare sempre più largo e coordinato.

T-DXd e coinvolgimento del sistema nervoso centrale

Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (Snc) rappresenta una complicanza frequente e prognosticamente sfavorevole, interessando fino al 30-50% delle pazienti con carcinoma mammario HER2+ avanzato15. Gli inibitori di HER2 storici (trastuzumab, pertuzumab, TDM1) hanno dimostrato dei limiti nel controllo delle localizzazioni intracraniche di malattia a causa di un’oggettiva difficoltà nell’oltrepassare la barriera ematoencefalica. Per questo motivo, trattamenti come radioterapia (RT) stereotassica, whole-brain e la chirurgia sono spesso associati al trattamento sistemico per ottenere un migliore controllo locale della malattia.

Uno degli ambiti in cui T-DXd ha dimostrato una potenza terapeutica inedita nella malattia HER2+ è l’attività nei confronti delle metastasi che coinvolgono il Snc. L’analisi dei dati provenienti dai principali trial clinici (tabella 1), combinata al dato clinico raccolto dai casi reali trattati nei principali centri oncologici del territorio italiano (tabella 2), consente di individuare alcuni punti chiave dall’efficacia di T-DXd in questo ambito.







Le evidenze raccolte dimostrano innanzitutto che T-DXd sia in grado di penetrare, almeno parzialmente, la barriera emato-encefalica, un ostacolo che limita l’efficacia di molti altri agenti sistemici, probabilmente anche grazie all’effetto bystander. Questa capacità si traduce in un elevato tasso di risposte obiettive (parziali e complete) che oscilla tra il 44% e il 73% nei principali studi disponibili9,16,17. Inoltre, tali risposte si dimostrano:

■ clinicamente significative e caratterizzate da un miglioramento della sintomatologia neurologica quando presente (cefalea, instabilità posturale, vertigine, ipostenia), come mostrato dai casi 1,5,7 del quaderno 112; caso 6 quaderno 213; caso 4 quaderno 314;

■ rapide, con un tempo alla risposta clinica di pochi cicli (fra i 3 e i 5 cicli nelle esperienze riportate) e radiologicamente evidenti alla prima rivalutazione dopo 3-4 mesi (vedi casi 4,6,7,8 del quaderno 112, casi 2,4 quaderno 314);

■ durature e profonde (fino ai 24 mesi nel caso 1 del quaderno 112) sia su metastasi stabilizzate sia attive, anche in pazienti già pretrattati con diverse linee di terapie sistemiche e/o con precedente radioterapia encefalica.

L’attività intracranica dimostrata da T-DXd ha aperto nuovi interrogativi sul suo posizionamento rispetto al regime con tucatinib, trastuzumab e capecitabina, che nello studio HER2CLIMB18,19 ha dimostrato un chiaro beneficio intracranico, con riduzione del rischio di progressione del 52% rispetto al gruppo di controllo e migliore controllo di malattia nei pazienti con metastasi cerebrali, anche attive. Ciò è probabilmente dovuto alla natura del tucatinib stesso, che è piccolo inibitore tirosin-chinasico con buona penetranza cerebrale. Attualmente sia la tripletta con tucatinib che T-DXd sono due possibili opzioni in linee successive alla prima, da tenere in considerazione in pazienti con localizzazione nel Snc. In assenza di confronti diretti, la scelta terapeutica attualmente tiene in considerazione le caratteristiche cliniche della paziente, le caratteristiche di malattia (maggior carico intra o extracranico), il profilo di tossicità atteso e gli obiettivi di trattamento (controllo rapido vs durata della risposta).

Altro punto importante è l’evidenza di attività anche su metastasi leptomeningee e intramidollari, come evidenziato nei casi 1,2,5,6 del quaderno 112 e nel caso 4 del quaderno 314, la cui presenza spesso correla con un ulteriore peggioramento della prognosi, anche a causa dell’assenza di opzioni terapeutiche valide. Vista la rarità del quadro, le evidenze principali, al momento, provengono da un piccolo numero di pazienti (n=7) di una delle coorti dello studio DEBBRAH, dove T-DXd dimostra un tasso di clinical benefit intorno al 71%, candidandosi a essere una ragionevole opzione in uno scenario spesso orfano di alternative17.

Ultimo punto è la gestione multidisciplinare di tali quadri. La capacità del farmaco di indurre risposte rapide, profonde e durature, sia a livello intra- che extra-cranico, consente una migliore pianificazione di trattamenti come la radioterapia stereotassica, allo scopo di controllare eventuali localizzazioni sintomatiche attive o oligo-progressioni. La selezione del paziente e la coordinazione con il radioterapista possono ottimizzare l’efficacia complessiva del trattamento, portando a prolungamento della sopravvivenza globale e miglioramento della qualità di vita (quality of life - QoL).

T-DXd rappresenta quindi un’opzione terapeutica importante anche in presenza di malattia cerebrale e, in alcuni casi, leptomeningea o intramidollare, che può determinare risposte intracraniche profonde e durature che si abbinano a una ben nota efficacia sul controllo delle localizzazioni extracraniche di malattia.

T-DXd ed efficacia sulla malattia ossea

Le metastasi ossee possono verificarsi in oltre il 60% dei casi di carcinoma mammario avanzato HER2+ e sono spesso causa di gravi complicanze come: dolore cronico o fratture patologiche (skeletal-related events - SRE), con impatto significativo sulla QoL e sull’autonomia del paziente20.

Sebbene le terapie anti-HER2 abbiano modificato la storia naturale della malattia, la gestione delle metastasi ossee rimane una sfida. L’utilizzo di bifosfonati e denosumab per la prevenzione degli SRE21 e la radioterapia per il controllo del dolore hanno un ruolo fondamentale, ma vanno associati all’efficacia del trattamento antineoplastico. In questo contesto, T-DXd ha mostrato un’attività significativa anche a livello osseo, con evidenze crescenti di risposta metabolica, controllo sintomatologico e impatto sul burden di malattia.

Esperienza rappresentativa in questo setting è il caso 3 del quaderno 213, che illustra la storia di una paziente di 40 anni con progressione ossea diffusa di carcinoma mammario HER2+, diagnosticato per la prima volta 6 anni prima. Inizialmente aveva eseguito intervento di mastectomia e biopsia del linfonodo sentinella in seguito a trattamento neoadiuvante, che non aveva portato a risposta patologica completa. Dopo tre anni si evidenziava una recidiva cutanea ed epatica, in ottima risposta dopo I linea di trattamento con taxani, trastuzumab e pertuzumab, per cui era stata sottoposta a intervento chirurgico e radioterapia sulla metastasi epatica. La malattia ossea aveva esordito circa tre anni dopo, con comparsa di dolore ingravescente a livello dell’articolazione coxo-femorale e difficoltà nella deambulazione. La paziente veniva sottoposta prima a radioterapia palliativa sulle localizzazioni ossee imputate della sintomatologia algica, poi avviata a terapia con T-DXd, che aveva portato a un rapido miglioramento dei sintomi clinici. Tuttavia, alla prima rivalutazione dopo tre cicli, la TC mostrava una progressione delle lesioni ossee. Il quadro veniva approfondito con una biopsia ossea che non documentava malattia residua. Veniva ripetuta anche una PET-FDG, che mostrava invece una netta risposta metabolica a carico delle lesioni ossee. Il miglioramento delle lesioni in TC è evidenziabile solo all’esame eseguito a sette mesi dall’inizio del trattamento. La paziente al momento della stesura stava continuando a rispondere al T-DXd da circa un anno.

Questo caso specifico tocca diverse tematiche che riguardano l’efficacia di T-DXd nella malattia ossea diffusa. In primo luogo l’utilizzo dell’ADC correla con tassi di controllo di malattia ossea elevati, con risposte rapide e tangibili dopo 2-3 cicli di trattamento. Sebbene i dati specifici sulle metastasi ossee non siano disponibili nei trial registrativi, ciò che si osserva nel caso specifico è coerente con ciò che è emerso riguardo alle risposte nella malattia metastatica in generale: durata della risposta (DOR) al T-DXd 31,8 mesi in seconda linea8 e 19,6 mesi nelle linee successive4, tempo alla risposta (TTR) 6-8 settimane (evidenti già alla prima rivalutazione)5. Ciò ha implicazioni pratiche rilevanti, visto che il controllo a lungo termine delle metastasi ossee è direttamente connesso alla riduzione di SRE. Non meno rilevante è il potenziale beneficio clinico del T-DXd: la paziente nel caso analizzato ha mostrato una rapida (dopo pochi cicli) e significativa riduzione del dolore osseo, con conseguente miglioramento della funzionalità e dell’autonomia. Ridurre sintomi, prevenire le complicanze e salvaguardare l’autonomia si traduce a sua volta in un miglioramento della qualità di vita, elemento che viene tenuto sempre più in considerazione quando si parla di trattamenti oncologici.

Altro punto fondamentale evidenziato dal caso è l’importanza della valutazione della risposta metabolica, in un ambito come la mattia ossea, in cui può risultare complicato interpretare l’esito di una rivalutazione strumentale morfologica. È stato evidenziato come la TC, eseguita dopo pochi cicli dall’inizio del trattamento con T-DXd, non sia riuscita a dimostrare l’efficacia del trattamento, che invece si palesava con il netto beneficio clinico per la paziente. L’esame funzionale (PET-FDG) eseguito poco dopo ha invece mostrato una risposta metabolica, corrispondente a una riduzione significativa dell’attività tumorale residua a livello osseo, che correla spesso con un miglioramento prognostico significativo.

Inoltre, come nel caso delle metastasi Snc, anche la gestione ottimale della malattia ossea metastatica richiede un approccio multidisciplinare e integrato. Nella pratica clinica quotidiana, il trattamento antineoplastico è somministrato in associazione a bifosfonati o denosumab, che continuano a rappresentare lo standard di cura per la prevenzione degli eventi scheletrici. Il palliativista può entrare in gioco per l’ottimizzazione della terapia antalgica. L’ortopedico integra eventuali accorgimenti per preservare la struttura ossea (ortesi o chirurgia profilattica). La radioterapia palliativa mantiene un ruolo essenziale nei pazienti sintomatici o con rischio di complicanze meccaniche imminenti, come fratture e crolli vertebrali.

Dunque, il trattamento con T-DXd ha profondamente modificato anche la gestione del carcinoma mammario HER2+ con coinvolgimento scheletrico, offrendo risposte metaboliche profonde, beneficio clinico duraturo e miglioramento significativo della sintomatologia e della QoL. L’integrazione con terapie di supporto e interventi loco-regionali resta fondamentale.

Tossicità e gestione clinica nel trattamento con T-DXd

I trial clinici registrativi, oltre a evidenziare l’efficacia di T-DXd nel trattamento del carcinoma mammario HER2+ metastatico, ne hanno delineato il profilo di sicurezza. Le tossicità più comuni, che ogni clinico è chiamato a saper riconoscere e gestire, comprendono leuco/neutropenia, astenia e alopecia; tuttavia, l’evento avverso maggiormente attenzionato è sicuramente la malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease - ILD), vista la potenziale severità del quadro clinico con rischio di non poter proseguire il trattamento con T-DXd. Altri ambiti critici restano la tossicità cardiologica, benché meno frequente, e la gestione di nausea e vomito, eventi che possono limitare la compliance del paziente al trattamento.

Nella tabella 33-9,22-25 sono riportate le incidenze degli eventi avversi correlati a utilizzo di T-DXd di maggiore interesse clinico, estrapolate dai principali trial registrativi. Nei paragrafi seguenti, un focus su ILD, cardiotossicità ed eventi gastrointestinali.




Interstitial lung disease - ILD

Nel contesto del carcinoma mammario metastatico, l’incidenza cumulativa di interstiziopatia polmonare relata all’utilizzo di T-DXd varia tra il 10-17%. Si tratta spesso di eventi di grado 1 o 2, ma che possono raggiungere il grado 5 (evento fatale) nell’1% dei casi. L’87% delle ILD si manifesta entro i primi 12 mesi dall’inizio del trattamento, con un tempo mediano di insorgenza di 5-6 mesi, sebbene siano descritti casi tardivi26. I fattori di rischio includono: pregressa patologia polmonare, esposizione a radioterapia toracica e trattamenti combinati con altri farmaci potenzialmente pneumotossici.

Il management dell’ILD passa innanzitutto da un monitoraggio clinico-strumentale del paziente e da un intervento tempestivo in caso di diagnosi effettiva, al fine di minimizzare la gravità del quadro, risolverlo nel più breve tempo possibile per poter poi riprendere la somministrazione del farmaco, quando ritenuto sicuro.

Diversi lavori in letteratura hanno proposto un management strutturato dell’ILD; tra questi, da menzionare l’approccio descritto da Tarantino & Tolaney27 basato sulle “cinque S”, che evidenzia i punti focali da tenere a mente per il clinico:

1. Screen: selezione accurata del paziente, tenendo conto di possibili fattori di rischio respiratori. Dopo l’inizio del trattamento è importante la valutazione clinica periodica, facendo particolare attenzione a segni e sintomi come tosse secca, dispnea o febbre.

2. Scan: il modo migliore per diagnosticare la ILD resta la TC del torace ad alta risoluzione (HRCT). È importate eseguire un esame basale e controlli successivi a cadenza regolare, eventualmente da anticipare nel caso di sospetto clinico.

3. Synergy: in caso di sospetto di ILD, il management ottimale non può prescindere dall’approccio multidisciplinare con altri specialisti quali radiologo e pneumologo, soprattutto allo scopo di escludere potenziali altre cause di malattia polmonare (infettiva, altri trattamenti, cancro-relata).

4. Suspend treatment: è fondamentale interrompere la somministrazione di T-DXd nel sospetto di ILD, al fine di eliminare la causa scatenante l’evento avverso e limitare la gravità del quadro.

5. Steroids: una volta escluse altre potenziali cause di polmonite, il trattamento principale dell’ILD da T-DXd è lo steroide sistemico, a dosaggi proporzionali al grado di tossicità.

Altro punto cardine, una volta risolta l’ILD, è la possibilità di riprendere il trattamento con T-DXd precedentemente sospeso. Una pooled analysis ha dimostrato come in pazienti che avevano sviluppato una polmonite interstiziale di grado 1 e poi ri-esposti a T-DXd, il 33% circa abbia manifestato una seconda ILD e mai di grado superiore al 228. Attualmente, le principali linee guida consigliano: nei casi di grado 1 (ILD asintomatica), possibilità di riprendere il trattamento a dose ridotta; nei casi di grado ≥2, sospensione definitiva del farmaco10,29. Quest’ultimo tema è illustrato in modo emblematico nel caso 1 del quaderno 314, in cui, in corso di rivalutazione di malattia dopo 11 mesi di terapia con T-DXd, la TC mostrava un quadro di ILD bilaterale. Nonostante la paziente fosse asintomatica, il team multidisciplinare ha sospeso prontamente la terapia e impostato la terapia steroidea. La successiva HRCT ha documentato una risoluzione completa, così è stato possibile riprendere la terapia con T-DXd.

Nella figura 1, sono riassunte le linee guida per il management multidisciplinare dell’ILD causata da T-DXd.




Cardiotossicità

La cardiotossicità associata a T-DXd è rara, con un’incidenza complessiva di riduzioni clinicamente significative della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (left ventricular ejection fraction - LVEF; <50%) osservate di grado ≥3 in <1% dei pazienti30. Tuttavia, il rischio può aumentare in presenza di fattori di rischio cardiovascolare preesistenti: ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica, pregressa esposizione ad altri farmaci cardiotossici come le antracicline. Il monitoraggio cardiologico mediante ecocardiogramma è raccomandato prima di iniziare la terapia e ogni 3-4 mesi durante il trattamento. Nei casi di riduzione asintomatica della LVEF o in caso di comparsa di sintomi tipici dello scompenso cardiaco (astenia, dispnea, edemi declivi), è possibile la sospensione temporanea del trattamento con introduzione di terapia cardioprotettiva (ACE-inibitori, beta bloccanti) e successiva reintroduzione di T-DXd se la funzione si normalizza. Anche in questi casi, la collaborazione con il cardiologo è essenziale per personalizzare trattamento e follow-up31,32.

Queste tematiche sono approfondite in due casi specifici. Il caso 2 del quaderno 112, nel quale in una paziente di 69 anni con storia di ipertensione controllata farmacologicamente, dopo circa 18 mesi di T-DXd ricevuto in seconda linea con ottima risposta, l’ecocardiogramma di routine evidenziava una riduzione sintomatica (dispnea moderata) della LVEF a 47%. Il trattamento veniva sospeso e la paziente iniziava terapia con ACE-inibitori. Dopo circa 2 mesi, la LVEF risaliva e il farmaco poteva essere reintrodotto senza variazioni di dose.

Nel caso 3 del quaderno 3, invece14, una donna di 68 con storia di fibrillazione atriale in trattamento medico, dopo due cicli di trattamento con T-DXd (ricevuto come terza linea di trattamento per malattia HER2+ metastatica), sviluppava uno scompenso cardiaco caratterizzato da dispnea ed edemi declivi, con LVEF conservata, ma con insufficienza mitralica non attribuibile a terapia anti-HER2. Dopo terapia cardiologica specifica, anche alla luce dell’importante risposta strumentale al T-DXd, dopo discussione multidisciplinare con il cardiologo, si riprendeva il trattamento al medesimo dosaggio, impostando un follow-up trimestrale con ecocardiogramma, pro-BNP e troponina. La paziente non ha registrato ulteriori problematiche cardiologiche, proseguendo il trattamento per ulteriori 16 mesi.

Nausea e vomito

Il T-DXd è riconosciuto come un regime con potenziale emetogeno significativo. La nausea rappresenta uno degli effetti collaterali più comuni, con un’incidenza superiore al 70% nei principali trial, sebbene gli eventi di grado ≥3 siano rari (6-7%). Il vomito è riportato nel 30-50% dei pazienti, con tassi di grado ≥3 intorno all’3-4%.

La gestione ottimale di questi eventi passa per una profilassi antiemetica intensiva, da intraprendere soprattutto nelle prime fasi del trattamento. Poiché il T-DXd è ora classificato come trattamento altamente emetogeno, una consensus di esperti italiani ha raccomandato una premedicazione con una tripla combinazione antiemetica (antagonista del recettore NK1 + antagonista del recettore 5-HT3 + desametasone) per tutti i pazienti, al fine di prevenire nausea e vomito acuti33. Diversi schemi di premedicazione sono stati proposti in questi anni; in particolare, nel lavoro di Bianchini et al.34 viene proposta la combinazione di un antagonista del recettore 5-HT3 e desametasone da utilizzare al ciclo 1, da potenziare in caso di inefficacia aggiungendo un antagonista NK1 dal ciclo 2. Di pari importanza è la profilassi della nausea tardiva, nei giorni 2-4 dall’infusione, impostata con steroide e procinetici. In caso di sintomi refrattari, l’aggiunta di basse dosi di olanzapina ha dimostrato di migliorare significativamente il controllo emetico. Lo schema è riassunto nella tabella 4. In generale, la revisione del timing dei farmaci e l’associazione di più classi antiemetiche per ogni singolo paziente possono consentire la prosecuzione del trattamento nella maggior parte dei casi, senza compromissione della QoL29.




Ciò è stato evidenziato anche nel caso clinico 3 del quaderno 112, nel quale una paziente di 54 anni trattata con T-DXd in seconda linea ha manifestato nausea di grado 2 già dopo il ciclo 1, per la quale è stata necessaria una triplice profilassi con anti 5-HT3, anti-NK1 e steroide, quest’ultimo proseguito nei 6 giorni successivi con decalage allo scopo di controllare la nausea tardiva. Questi accorgimenti non hanno evitato la riduzione di dose a 4,4 mg/kg di T-DXd, ma hanno consentito un proseguimento del trattamento, preservando la QoL della paziente, che è riuscita a controllare efficacemente i sintomi gastrointestinali.

In conclusione, l’impiego di T-DXd nel trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2+, ha trasformato la storia naturale della malattia, ma la sua potenza terapeutica è accompagnata da un profilo di tossicità peculiare. La conoscenza approfondita delle tossicità più frequenti, dei loro meccanismi e delle strategie di gestione rappresenta un elemento centrale per ottimizzare la sicurezza del trattamento e massimizzarne i benefici clinici.

Le esperienze cliniche valutate, suggeriscono che la gestione ottimale di tali tossicità passa da diversi punti fondamentali: la personalizzazione del monitoraggio clinico sulla base del rischio individuale e la sistematicità di tale monitoraggio; l’educazione e l’informazione preventiva al paziente per riconoscere precocemente i sintomi e intervenire tempestivamente; la gestione integrata tramite collaborazione con radiologi, pneumologi e cardiologi, essenziale per la gestione ottimale degli eventi complessi. Tutto ciò consente non solo di evitare la sospensione del trattamento, ma anche di preservare la QoL nel lungo termine, considerando anche le lunghe e profonde risposte che questo farmaco può determinare.

Long responder e T-DXd: equilibrio tra efficacia oncologica e mantenimento della QoL

In un contesto come quello del carcinoma mammario metastatico HER2+, T-DXd ha dimostrato un’efficacia molto rilevante, determinando come già analizzato in precedenza risposte rapide (TTR 6-8 settimane), profonde e durature (DOR 31,88 e 19,64 mesi rispettivamente in seconda linea e in linee successive) anche in pazienti pesantemente pretrattate e/o con carico di malattia elevato. Tutto ciò confermato anche da esperienze real-world, nelle quali quasi il 40% delle pazienti era libero da progressione a 18 mesi dall’introduzione del T-DXd35. Pazienti con risposte cliniche così durature (>24 mesi) sono identificati come “long responder”. L’identificazione e lo studio di tali pazienti è notevole, poiché consente di capire quali di loro possono beneficiare da una terapia continuativa a lungo termine, ottimizzando l’outcome oncologico, senza trascurare la QoL.

Uno degli strumenti più utilizzati e utili a “misurare” la QoL sono i patient-reported outcomes (PROs), questionari standardizzati che raccolgono informazioni direttamente dai pazienti. Le tossicità legate all’utilizzo di un farmaco, lo stato funzionale, le sfere psicologica, economica, familiare sono tutti fattori che possono influenzare la QoL di un paziente con patologia oncologica36. La misurazione dei PROs rappresenta oggi un endpoint fondamentale, tant’è che negli ultimi anni ha ottenuto sempre più rilevanza nel mondo della ricerca.

A oggi, i dati provenienti dai principali studi clinici su T-DXd evidenziano come questo farmaco non solo migliori gli outcome oncologici, ma eserciti anche un impatto positivo sul benessere globale delle pazienti.

Nel trial DESTINY-Breast02, il tempo mediano al deterioramento definitivo (time to definitive deterioration - TDD) del punteggio GHS/QoL (il tempo dall’inizio del trattamento a una variazione significativa del punteggio rispetto al basale) è stato di 14,1 mesi con T-DXd rispetto a 5,9 mesi con la terapia scelta dal clinico37. Nello studio DESTINY-Breast03, invece, si è osservato un mantenimento dei punteggi di GHS/QoL nei pazienti che ricevevano il T-DXd, nonostante una durata di trattamento più lunga rispetto a T-DM1 (14,3 vs 6,9 mesi), con un TDD mediano superiore per T-DXd rispetto a T-DM1 sia per quanto riguarda i sintomi cancro-relati sia per la QoL generale38. Un’ulteriore analisi del trial clinico dimostra come i pazienti trattati con T-DXd abbiano vissuto più a lungo in uno stato di buona QoL, senza sintomi gravi o tossicità di grado 3-4, rispetto a quelli trattati con T-DM139.

Per mantenere la QoL dei pazienti, in particolar modo se long responder, è essenziale per il clinico ottimizzare la gestione di alcuni eventi avversi farmaco-relati. Nausea e vomito (già analizzati nei paragrafi precedenti) e la fatigue sono alcune delle tossicità che più di altre possono pesantemente incidere sulla QoL.

La fatigue è frequente durante il trattamento con T-DXd, con incidenza per i pazienti HER2+ metastatici compresa tra il 31-37%, con eventi di grado ≥3 in una minoranza di pazienti (4-6%)40. Anche in serie ­real-world, l’incidenza della fatigue si è attestata intorno al 20%35. A differenza di quanto visto in precedenza per altri effetti avversi, non esistono indicazioni specifiche per il management della fatigue causata da T-DXd, ma è possibile applicare delle considerazioni più generali. Le linee guida ESMO sottolineano come la gestione pratica della fatigue passi dallo screening del paziente, individuazione ed eventuale correzione delle cause trattabili – anemia, disfunzione tiroidea, carenza vitaminica, dolore non controllato, disturbi del sonno, depressione/ansia e farmaci concomitanti che possono contribuire – attraverso un percorso strutturato che includa più figure professionali – oncologo, fisiatra, psicologo/psicoterapeuta. L’uso routinario in pratica clinica di questionari validati ad hoc potrebbe consentire il monitoraggio dell’andamento della fatigue, in modo tale da applicare interventi mirati e precoci allo scopo di aumentare la compliance e la qualità di vita del paziente in trattamento41.

In conclusione, l’elevata probabilità di ottenere risposte precoci, unite a un controllo di malattia duraturo, consentono non solo di migliorare l’outcome clinico, ma anche di personalizzare la strategia terapeutica pianificando in modo più efficiente il percorso a lungo termine: strategie di de-escalation terapeutica o di estensione dell’intervallo tra le rivalutazioni radiologiche possono ridurre l’impatto sul carico assistenziale e contribuire a migliorare la qualità di vita. Parallelamente, il mantenimento e il miglioramento della QoL documentati nei trial clinici sottolineano l’importanza di includere la valutazione dei PROs come parte integrante della pratica clinica quotidiana, come vorrebbe dimostrare lo studio real-world PROVIDENCE42, attualmente in corso.

Conclusioni e prospettive

Negli ultimi anni T-DXd si è imposto come uno dei trattamenti più trasformativi nel panorama del carcinoma mammario metastatico HER2+. La sua elevata efficacia antitumorale, dimostrata da tassi di risposta obiettiva e dalla durata del beneficio nettamente superiori rispetto agli standard precedenti, ne ha sancito il ruolo di terapia di riferimento nelle linee successive alla progressione sul doppio blocco con trastuzumab e pertuzumab. Al San Antonio Breast Cancer Symposium 2025, l’update del DESTINY-Breast038 ha ulteriormente consolidato questi dati: T-DXd ha raggiunto una mPFS di 29 mesi e una mOS di 56,4 mesi, indicando che 4 pazienti su 10 sono ancora libere da progressione e 1 paziente su 2 ancora in vita a 5 anni. Anche le risposte obiettive sono state confermate raddoppiate. È possibile quindi affermare che il 9,3% dei pazienti è ancora in trattamento a 5 anni con T-DXd contro solo l’0,8% con TDM1. Parallelamente, l’esperienza maturata nella pratica clinica e negli studi di real-world evidence ha confermato che la gestione ottimale delle pazienti trattate con T-DXd richiede un approccio strutturato, che includa monitoraggio accurato delle tossicità, integrazione con strategie loco-regionali e coinvolgimento di un team multidisciplinare. Questi elementi sono oggi fondamentali per consentire alle pazienti di beneficiare appieno del potenziale terapeutico dell’ADC.

L’importanza di sviluppare percorsi gestionali strutturati assume ancora maggiore rilievo alla luce dei dati più recenti e delle prospettive future. In particolare, i risultati dello studio DESTINY-Breast0925, presentati ad ASCO 2025, hanno segnato un possibile punto di svolta nell’algoritmo terapeutico: l’associazione di T-DXd e pertuzumab ha infatti dimostrato un significativo miglioramento di PFS e tasso di risposte oggettive rispetto alla combinazione standard del regime CLEOPATRA (trastuzumab, pertuzumab e taxano) nella prima linea del carcinoma mammario metastatico HER2+. Questi dati aprono la strada a un possibile spostamento di T-DXd nelle linee iniziali di trattamento, scenario che richiederà una familiarità sempre maggiore con la gestione del farmaco e delle sue tossicità anche in pazienti meno pretrattate.

In parallelo, l’utilizzo di T-DXd potrebbe a breve essere anticipato anche alla fase early; infatti, a ESMO 2025 sono stati presentati i primi dati di due studi molto importati: DESTINY-Breast0543,44, che ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) di T-DXd rispetto a T-DM1 nel trattamento post-neoadiuvante di pazienti con malattia residua ad alto rischio; DESTINY-Breast1145, nel quale T-DXd seguito da THP (trastuzumab, pertuzumab e paclitaxel) ha dimostrato un incremento significativo del tasso di risposte patologiche complete (pCR) rispetto alla sequenza classica con antracicline e taxani in associazione a doppio blocco anti-HER2.

Questi scenari futuri comporteranno inevitabilmente una maggiore esposizione delle pazienti a T-DXd e sottolineano la necessità di consolidare competenze cliniche trasversali per garantire un uso appropriato e sicuro del farmaco.

Per concludere, trastuzumab-deruxtecan rappresenta oggi non solo un’opzione terapeutica altamente efficace, ma anche un esempio di evoluzione del modello di cura nel carcinoma mammario HER2+: un approccio integrato, multidisciplinare e personalizzato, capace di offrire risposte più durature, migliore QoL e una sopravvivenza potenzialmente più lunga per un numero sempre crescente di pazienti.




Conflitto di interessi: gli autori hanno percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico.

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