Terapia della leucemia linfoblastica acuta dell’adulto con cellule CAR-T

ALESSANDRO RAMBALDI1

1Fondazione per la Ricerca Ospedale di Bergamo (FROM).

Pervenuto su invito 12 gennaio 2025. Non sottoposto a revisione critica esterna alla redazione della rivista.

Introduzione

Questa nuova serie di casi clinici è dedicata al trattamento con cellule CAR-T di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) di linea B ricaduti o refrattari dopo molteplici linee di terapia. A differenza dei linfomi non Hodgkin e del mieloma multiplo, la LLA dell’adulto è una malattia neoplastica rara. Inoltre, i recenti progressi terapeutici registrati nella terapia di prima linea di questa malattia sono stati formidabili e possono essere così riassunti: a) nei pazienti con leucemia caratterizzata dalla presenza del cromosoma Philadelphia (Ph+) (circa il 25% dei casi dell’adulto), la combinazione terapeutica basata sulla associazione di inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) e dell’anticorpo bispecifico blinatumomab ha portato a un libertà da progressione di malattia superiore al 75%1; b) nei pazienti con malattia Ph- di età inferiore a 60 anni, valori simili di successo terapeutico sono stati raggiunti grazie ai programmi di chemioterapia intensificata, supplementati dall’aggiunta di blinatumomab e del trapianto allogenico quando indicato per la persistente positività della malattia minima residua e/o per un profilo citogenetico-molecolare particolarmente sfavorevole2. Fortunatamente, questo progresso vale anche per pazienti di età avanzata3,4.

Il posizionamento in terapia della terapia con CAR-T nella LLA dell’adulto

Questi grandi successi terapeutici che stiamo registrando nella terapia iniziale di questa malattia fanno sì che i casi resistenti e/o refrattari abbiano caratteristiche cliniche e biologiche di particolare gravità. Per questa ragione, il successo della terapia con cellule CAR-T ha in questa malattia un significato veramente eccezionale, confermando di essere un trattamento potenzialmente efficace per pazienti altrimenti inguaribili. La rarità della malattia e della condizione di refrattarietà/resistenza rendono ragione del fatto che le prove di efficacia nel trattamento con cellule CAR-T nella LLA si sono limitate a studi di fase II che tuttavia si sono dimostrati sufficienti a convincere le autorità regolatorie – Food and drug administration (Fda) e European medicines agency (Ema) – dello straordinario potenziale di questa terapia (tabella 1)5-7.




Al di là delle indicazioni registrate per i singoli prodotti oggi disponibili, il posizionamento in terapia delle cellule CAR-T è stato, a mio avviso, più complesso rispetto ad altre patologie e questo per diversi fattori, primo fra tutti il ruolo centrale che riveste il trapianto allogenico nella strategia terapeutica dei pazienti con LLA. A seconda della biologia della malattia, e dell’età del paziente, il trapianto allogenico ha un posizionamento diverso nei singoli pazienti. Nel contesto pediatrico, le CAR-T possono rappresentare una opzione terapeutica guaritiva alternativa al trapianto allogenico. Nel paziente adulto questo accade assai meno frequentemente perché il trapianto è ancora parte integrante della strategia di prima linea di molti pazienti ad alto rischio di ricaduta per caratteristiche citogenetiche/molecolari o per la persistenza di malattia minima residua. La strategia di prima linea della terapia nel paziente adulto vede infatti come centrale il ruolo della valutazione molecolare della malattia minima residua. Questa strategia consente di evitare il trapianto a una significativa quota di pazienti per i quali la sola chemioterapia è in grado di portare a guarigione più del 70% dei pazienti che ottengono una remissione molecolare8. Purtroppo, circa un terzo dei pazienti che hanno ottenuto una remissione molecolare di malattia vanno comunque incontro a una ricaduta ematologica o extra-ematologica della malattia2. Per questi pazienti il ricorso alla terapia con cellule CAR-T dovrebbe rappresentare la terapia di scelta perché la percentuale di pazienti che rispondono e la durata della risposta dopo questa terapia è certamente superiore a ogni altra forma di terapia di salvataggio. Per i pazienti che non ottengono una remissione molecolare la scelta del trapianto allogenico è oggi quella raccomandata, possibilmente dopo terapia a ponte con blinatumomab. Peraltro, studi di fase I hanno già valutato positivamente l’impatto che una terapia con CAR-T potrebbe avere quando offerta per il controllo della malattia minima residua, anche quale possibile alternativa al trapianto stesso9. Tuttavia, va ben precisato che questa opzione è solo materia di ricerca e non è attualmente una indicazione registrata. Purtroppo, la ricaduta di malattia può accadere anche dopo il trapianto allogenico e questo non è sorprendente tenendo in considerazione i criteri di selezione al trapianto che oggi utilizziamo. Grazie alla terapia con CAR-T, il fallimento di un recente trapianto allogenico, un tempo sinonimo di malattia veramente inguaribile, può ancora essere oggetto di un trattamento con finalità guaritiva. Anzi, questa condizione rappresenta invece oggi la ragione probabilmente più comune per identificare il paziente adulto a cui proporre la terapia con CAR-T. Non è quindi sorprendente che i casi clinici presentati in questa raccolta10-14 vedano come problematica centrale il trapianto allogenico e sono emblematici delle problematiche cliniche ancora oggi aperte dopo l’immissione in commercio di diversi prodotti CAR-T e in particolare brexu-cel, che rappresenta il prodotto più comunemente utilizzato in Italia per i pazienti adulti.

Casi clinici

Indicazione al trapianto allogenico dopo ottenimento della remissione completa con CAR-T

Tutti i casi presentati sono in larga misura focalizzati sulla tematica del trapianto allogenico che può precedere o far seguito alla terapia con CAR-T. L’indicazione a eseguire un trapianto allogenico dopo aver ottenuto la remissione completa grazie al trattamento con cellule CAR-T rimane un punto di difficile gestione e spesso non risolto sulla base dei dati oggi disponibili. Nell’ambito degli studi registrativi15-17 e della successiva pratica clinica18,19 la percentuale di pazienti che è stata sottoposta a trapianto allogenico in modo sequenziale dopo terapia CAR-T è stata compresa tra il 16 e il 25% (tabella 2)6,7,17-19.




In ambito pediatrico, dove molti pazienti giungono alla terapia con cellule CAR-T senza essere stati precedentemente sottoposti a trapianto allogenico, esiste un generale consenso che il trapianto allogenico venga eseguito rapidamente in caso di perdita precoce (entro sei mesi) della aplasia B linfocitaria20. Questo dato di laboratorio, facilmente misurabile, viene infatti considerato un robusto surrogato della perdita di efficacia o di esaurimento delle cellule CAR-T utilizzate. È importante notare che i casi pediatrici e quelli del giovane adulto sono di solito trattati con un prodotto diverso (tisa-cel) rispetto a quanto accade nel paziente adulto che riceve più frequentemente brexu-cel. Nonostante ciò, la stessa linea di comportamento può essere ragionevolmente adottata anche nei pazienti adulti. I casi clinici presentati in questa rassegna sono rappresentativi di due approcci tra loro antitetici, ma comunemente adottati nella pratica clinica. Nei casi presentati da Brunello10 e da Nanni e Ardizzoia13, la scelta di procedere al trapianto è stata decisa pur in presenza di una persistente aplasia B linfocitaria e di una profonda remissione molecolare; nel caso presentato da Cerrano et al.11 e nei 4 presentati da Grillo e Mochi12, l’ottenimento di una nuova profonda remissione molecolare è stato ritenuto sufficiente, e dopo la terapia con CAR-T il paziente è stato avviato a un attento follow-up. Deve essere sottolineato che la decisione di procedere subito a un consolidamento trapiantologico è in linea con quanto, prima della terapia con CAR-T, è stato comunemente condiviso e raccomandato per un paziente con LLA che ottiene una seconda remissione completa di malattia: il trapianto allogenico è sempre stata la scelta da percorrere ogni qual volta clinicamente possibile, indipendentemente dalla terapia adottata (chemioterapia, immunoterapia con inotuzumab o blinatumomab)21,22 per ottenere una nuova remissione di malattia. Al contrario, e per la prima volta, i dati che oggi sono globalmente disponibili non confermano un esito clinico migliore per i pazienti che ottengono una remissione profonda dopo terapia con CAR-T e poi immediatamente avviati a trapianto allogenico di consolidamento. Infatti, i dati di follow-up a lungo termine degli studi registrativi e l’esperienza della pratica clinica consolidata a livello multicentrico suggeriscono che in presenza di una aplasia B linfocitaria prolungata e una negatività della malattia residua minima non vi è certezza di beneficio dal precoce consolidamento con un trapianto allogenico. Non va infine dimenticato che un pregresso trapianto allogenico rappresenta un fattore prognostico positivo per l’outcome di pazienti adulti sottoposti a terapia con CAR-T indipendentemente dal prodotto utilizzato7,19. Pertanto, la mortalità associata a un secondo trapianto allogenico e il rischio di indurre una Graft Versus Host Disease, in grado di compromettere significativamente la qualità di vita di un paziente potenzialmente già guarito, devono oggi essere tenuti in grande considerazione.

Inotuzumab prima delle CAR-T

Un altro spunto interessante che viene posto alla nostra attenzione dai casi clinici di questa rassegna è rappresentato dalla terapia con inotuzumab che è stata frequentemente utilizzata per arginare la progressione della leucemia e avere il tempo di organizzare la raccolta dei linfociti autologhi del paziente e la preparazione delle cellule CAR-T. Gli studi registrativi e la pratica clinica hanno suggerito che la terapia con cellule CAR-T ottiene risultati clinici peggiori quando viene offerta dopo una precedente terapia con blinatumomab e inotuzumab16,19,23. Questa informazione deve essere tuttavia intesa correttamente. Si riferisce infatti, prevalentemente, all’esito clinico della terapia con CAR-T quando essa viene offerta come terza o ulteriore linea di trattamento dopo il fallimento di altre forme di immunoterapia. Appare, invece, opportuno sottolineare l’importanza di una terapia con inotuzumab quale forma di terapia sequenziale a ponte, finalizzata al contenimento della malattia immediatamente prima di eseguire la terapia con CAR-T10. Il valore aggiunto rappresentato dalla minimizzazione della malattia residua prima della terapia con CAR-T è confermato indipendentemente dal tipo di CAR-T utilizzate7,24.

La gestione della tossicità

Nei casi presentati il tema di un eventuale secondo trapianto viene preso in considerazione come possibile modalità per gestire la tossicità ematologica che talvolta può fare seguito alla terapia con CAR-T. Da queste esperienze emerge chiaramente l’importanza della competenza trapiantologica che è necessario possedere per la comune gestione della terapia con CAR-T e delle sue più comuni tossicità, non solo quella da rilascio citochinico e quella neurologica, ma anche le più rare forme di prolungata citopenia la cui patogenesi può essere sia farmacologica (secondaria alla terapia linfodepletiva) sia immunomediata, in particolare nei pazienti che hanno già ricevuto un precedente trapianto allogenico. Nonostante le preziose raccomandazioni degli esperti25 emerge chiaramente che è spesso necessario interpretare nel singolo paziente la modalità gestionale migliore da adottare per evitare scelte terapeutiche che, come un secondo trapianto allogenico, possono essere gravate da effetti collaterali molto significativi.

Conclusioni

I risultati terapeutici della prima linea di trattamento della LLA di linea B sono migliorati in modo molto significativo anche nei pazienti adulti, grazie alla disponibilità di trattamenti molecolari mirati, alla terapia con blinatumomab e inotuzumab e al trapianto allogenico. In questo contesto di grandi progressi terapeutici, i pazienti che ricadono presentano caratteristiche cliniche e biologiche di malattia particolarmente aggressive. La terapia con CAR-T offre maggiori probabilità di successo quando il paziente non si è dimostrato refrattario ad altre forme di immunoterapia. Tuttavia, l’utilizzo di inotuzumab come terapia a ponte immediatamente prima della terapia con CAR-T può essere particolarmente utile come ponte alla terapia con CAR-T e per ridurre il carico leucemico presente nel paziente al momento della terapia con CAR-T che condiziona pesantemente l’esito finale di questa terapia. La terapia con CAR-T dopo un pregresso trapianto allogenico offre ancora ottime probabilità di successo, verosimilmente perché i linfociti del donatore presenti nel paziente sono meno esauriti rispetto a quelli di un paziente sottoposto in precedenza a numerosi cicli di chemioterapia. La tossicità della terapia con CAR-T può essere significativa e richiede le consolidate competenze di medici e strutture abilitati al trapianto allogenico. L’indicazione al trapianto allogenico dopo terapia con CAR-T può essere presa in considerazione ma non è automatica, soprattutto nei pazienti che ottengono una profonda remissione molecolare e una durata della aplasia B linfocitaria superiore a sei mesi.

Conflitto di interessi: l’autore dichiara consulenze retribuite con Amgen, Kite-Gilead, Sanofi, JAZZ, Otsuka, Omeros, INCYTE, Menarini Stemline; consulenza e brevetti con Italfarmaco; ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico.

Acknowledgements: questo lavoro è stato realizzato con un contributo non condizionante di Gilead.

Bibliografia

1. Foà R, Bassan R, Elia L, et al. Long-term results of the dasatinib-blinatumomab protocol for adult Philadelphia-Positive ALL. J Clin Oncol 2024; 42: 881-5.

2. Bassan R, Chiaretti S, Della Starza I, et al. Up-front blinatumomab improves MRD clearance and outcome in adult Ph- B-lineage ALL: the GIMEMA LAL2317 phase 2 study. Blood 2025; 145: 2447-59.

3. Stelljes M, Raffel S, Alakel N, et al. Inotuzumab ozogamicin as induction therapy for patients older than 55 years with Philadelphia Chromosome-Negative B-Precursor ALL. J Clin Oncol 2023; 42: 273-82.

4. Wieduwilt MJ, Yin J, Kour O, et al. Inotuzumab ozogamicin then blinatumomab for older adults with newly diagnosed B-Cell ALL: Alliance Study A041703 Cohort 1 results. J Clin Oncol 2025; 43: 3526-35.

5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 439-48.

6. Shah BD, Ghobadi A, Oluwole OO, et al. KTE-X19 for relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: phase 2 results of the single-arm, open-label, multicentre ZUMA-3 study. Lancet 2021; 398: 491-502.

7. Roddie C, Sandhu KS, Tholouli E, et al. Obecabtagene autoleucel in adults with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2024; 391: 2219-30.

8. Litzow MR, Sun Z, Mattison RJ, et al. Blinatumomab for MRD-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in adults. N Engl J Med 2024; 391: 320-33.

9. Niu J, Qiu H, Xiang F, et al. CD19/CD22 bispecific CAR-T cells for MRD-positive adult B cell acute lymphoblastic leukemia: a phase I clinical study. Blood Cancer J 2023; 13: 44.

10. Brunello L. Terapia cellulare con brexu-cel e successivo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche nel trattamento di una recidiva tardiva di leucemia linfoblastica acuta B. Recenti Prog Med 2026; 117: e5-e7.

11. Cerrano M, Celona L, Berutto G, Freilone R, Audisio E. Caso di brexu-cel alla prima recidiva in un paziente anziano. Recenti Prog Med 2025; 116: e8-e11.

12. Grillo G, Mochi A. La terapia con CAR-T nella leucemia linfoblastica acuta B ricaduta o refrattaria: un nuovo paradigma di cura. Recenti Prog Med 2025; 116: e12-e16.

13. Nanni J, Ardizzoia F. Esperienza con CAR-T brexu-cel in paziente affetto da leucemia linfoblastica acuta B in fase avanzata di ricaduta/refrattarietà. Recenti Prog Med 2025; 116: e17-e20.

14. Tosoni L, Geromin A, Patriarca F. Trapianto o non trapianto dopo CAR-T: questo è il dilemma! Recenti Prog Med 2025; 116: e21-e24.

15. John S, Curran KJ, Hall EM, et al. Real-world data for tisagenlecleucel in patients with R/R B-ALL: subgroup analyses from the CIBMTR registry. Blood Adv 2025; 9: 5249-62.

16. Shah BD, Cassaday RD, Park JH, et al. Three-year analysis of adult patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia treated with brexucabtagene autoleucel in ZUMA-3. Leukemia 2025; 39: 1058-68.

17. Laetsch TW, Maude SL, Rives S, et al. Three-year update of tisagenlecleucel in pediatric and young adult patients with relapsed/refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in the ELIANA Trial. J Clin Oncol 2023; 41: 1664-9.

18. Lust H, Schultz LM, Kwon S, et al. Real-world outcomes for young adult patients receiving CD19 CAR T-cell therapy. Blood Adv 2025; 9: 2763-72.

19. Roloff GW, Aldoss I, Kopmar NE, et al. Outcomes after brexucabtagene autoleucel administered as a standard therapy for adults with relapsed/refractory B-Cell ALL. J Clin Oncol 2025; 43: 558-66.

20. Pulsipher MA, Han X, Maude SL, et al. Next-Generation sequencing of minimal residual disease for predicting relapse after tisagenlecleucel in children and young adults with Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood Cancer Discov 2022; 3: 66-81.

21. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard of care in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: final report and long-term survival follow-up from the randomized, phase 3 INO-VATE study. Cancer 2019; 125: 2474-87.

22. Boissel N, Chiaretti S, Papayannidis C, et al. Real-world use of blinatumomab in adult patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia in clinical practice: results from the NEUF study. Blood Cancer J 2023; 13: 2.

23. Aldoss I, Roloff GW, Faramand R, et al. Impact of prior inotuzumab ozogamicin treatment on brexucabtagene autoleucel outcomes in adults with B-cell ALL. Blood Adv 2024; 8: 6139-47.

24. Schultz LM, Baggott C, Prabhu S, et al. Disease burden affects outcomes in pediatric and young adult B-Cell Lymphoblastic Leukemia after commercial tisagenlecleucel: a pediatric real-world chimeric antigen receptor consortium report. J Clin Oncol 2022; 40: 945-55.

25. Rejeski K, Subklewe M, Aljurf M, et al. Immune effector cell-associated hematotoxicity: EHA/EBMT consensus grading and best practice recommendations. Blood 2023; 142: 865-77.