Terapia cellulare con brexu-cel e successivo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche nel trattamento di una recidiva tardiva di leucemia linfoblastica acuta B

LUCIA BRUNELLO1

1Scdu Ematologia, Aou SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria.

Pervenuto l’11 dicembre 2025. Accettato il 15 dicembre 2025.

Riassunto. Descriviamo il caso di una giovane paziente di 39 anni con recidiva ematologica tardiva di leucemia acuta linfoblastica emersa a 23 mesi da fine mantenimento e a due giorni dall’approvazione di brexu-cel in regime di rimborsabilità del Servizio sanitario nazionale. Il particolare nesso temporale favorevole tra i due eventi ci ha permesso di avviare immediatamente la paziente a linfocitoaferesi, terapia bridge con inotuzumab ozogamicin e successivo trattamento con brexu-cel, ottenendo una remissione molecolare di malattia, e successivamente a trapianto allogenico di cellule staminali a consolidamento di tale ottima risposta. Attualmente, a 19 mesi da infusione di brexu-cel e a 15 mesi dal trapianto allogenico, la paziente mantiene la MRD negatività, non presenta graft-versus-host disease e conduce una vita attiva e di ottima qualità.

Parole chiave. LLA-B R/R, brexu-cel, CAR-T, malattia minima residua, trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.

Brexu-cel cell therapy and subsequent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of late-relapse B-cell acute lymphoblastic leukemia.

Summary. Here we report the case of a 39 years old patient who experienced a hematological relapse of B-cell acute lymphoblastic leukemia 23 months after completion of maintenance therapy. Relapse occurred two days after brexu-cel approval for reimbursement within the Italian National Health System. This favourable timing enabled the prompt apheresis for brexu-cel manufacturing, bridge therapy with inotuzumab ozogamicin and subsequently brexu-cel infusion. The patient achieved a complete molecular remission and thereafter performed an allogeneic stem cell transplantation. Currently, at 19 and 15 months after brexu-cel infusion and transplant, respectively, the patient presents sustained MRD negative remission with no graft-versus-host-disease evidence and a good quality of life.

Key words. B-ALL R/R, brexu-cel, CAR-T, hematopoietic stem cell transplantation, minimal residual disease.

Introduzione

Il trattamento della leucemia linfoblastica acuta B recidivante o refrattaria (LLA-B R/R) del paziente adulto costituisce a oggi una complessa sfida terapeutica.

Brexu-cel è un CAR-T autologo diretto contro l’antigene CD19 e attualmente approvato in Italia per il trattamento di pazienti di età ≥26 anni affetti da LLA-B R/R.

L’approvazione di brexu-cel deriva dai promettenti risultati dello studio di fase 1/2 ZUMA-31. In particolare, nello studio di fase 2, condotto su 55 pazienti affetti da LLA-B R/R, a un follow-up mediano di 16,4 mesi il tasso di remissioni complete osservato è stato del 71%. La sopravvivenza mediana osservata è stata di 18,2 mesi nell’intera coorte e non raggiunta al follow-up mediano tra i pazienti che avevano raggiunto la remissione di malattia con brexu-cel.

È stato pubblicato un aggiornamento dei risultati dello studio, che comprende la coorte di pazienti coinvolti sia nel trial di fase 1 sia in quello di fase 2 (n=78). A un follow-up mediano di 41,6 mesi, la sopravvivenza mediana globale è stata di 25,6 mesi e di 38,9 mesi nei pazienti in remissione completa2.

Nella coorte di pazienti dello ZUMA-3, soltanto 14/58 pazienti responder sono stati sottoposti a trapianto allogenico dopo terapia con brexu-cel; pertanto, l’analisi di outcome su piccoli numeri è poco informativa. Tuttavia, pare osservarsi, come atteso, una superiore mortalità non relata a recidiva in questa piccola popolazione3.

I dati di efficacia del trial ZUMA-3 sono stati recentemente confermati anche da un’importante analisi real-world americana effettuata su 204 pazienti LLA-B R/R che hanno eseguito la linfocitoaferesi per un totale di 189 pazienti che hanno infuso brexu-cel. Centocinquantuno pazienti hanno raggiunto la remissione completa e, di questi, il 79% ha raggiunto la remissione completa molecolare. All’analisi multivariata è stato osservato un vantaggio del consolidamento con trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS)4.

Nel panorama della LLA-B, nel quale l’immunoterapia trova spazio come parte integrante della prima linea di trattamento in associazione alla polichemioterapia5,6, la possibilità di offrire una terapia cellulare al paziente recidivato o refrattario risponde a un’importante necessità clinica.

Inoltre, il raggiungimento della remissione molecolare di malattia può significativamente impattare sulla sopravvivenza a lungo termine del paziente e influenzare le decisioni terapeutiche7.

Allo stato dell’arte, il ruolo del trapianto allogenico come terapia di consolidamento della remissione ottenuta con CAR-T è oggetto di dibattito8,9.

È stata condotta un’analisi retrospettiva dal gruppo di City of Hope su 45 pazienti adulti affetti da LLA-B R/R trattati con CAR-T anti-CD19 (vari costrutti, tra cui il 25% circa dei pazienti, avevano ricevuto brexu-cel) e sottoposti a un primo o secondo trapianto allogenico come consolidamento della remissione ottenuta. A due anni, la sopravvivenza globale è stata del 57%, la sopravvivenza libera da recidiva del 56%. Il fenotipo Ph-Like è risultato associato a prognosi peggiore; l’incidenza di mortalità globale relata al trattamento è stata del 20%. Tali dati risultano incoraggianti tenendo in considerazione il fatto che 19/45 (42% del totale) erano procedure di secondo trapianto allogenico10.

Il consolidamento con trapianto allogenico dopo terapia con CAR-T, soprattutto nel paziente giovane senza comorbilità, costituisce un trattamento potenzialmente curativo.

Studi prospettici sono necessari per definire il timing ottimale, i criteri di selezione dei pazienti e le strategie di monitoraggio post-trapianto, al fine di massimizzare il beneficio clinico dell’utilizzo combinato di queste due terapie cellulari.

Caso clinico

Descriviamo il caso di una giovane donna di 39 anni, senza comorbilità, seguita dal nostro Centro per LLA-B standard risk recidivata a 23 mesi da fine mantenimento con trattamento polichemioterapico secondo schema GIMEMA LAL1913 e che ha ricevuto brexu-cel come terapia di salvataggio e successivo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (figura 1).




Nel dettaglio, la paziente era nota e in follow-up presso il nostro Centro per LLA-B a Rischio Standard, diagnosticata a marzo 2019 all’età di 35 anni e trattata secondo schema GIMEMA LAL1913 con ottenimento di Remissione Completa Molecolare.

Il giorno 06/12/2023 accedeva fuori appuntamento presso l’Ambulatorio leucemie acute del nostro Centro mostrandoci gli esami ematici eseguiti per motivi lavorativi.

All’emocromo si rilevava leucopenia con neutropenia e anemia normocitica importante; eseguiva pertanto aspirato midollare con riscontro di franca recidiva di LLA-B. All’indagine citofluorimetrica su aspirato midollare, il 95% delle cellule era costituito da una popolazione blastica linfoide con caratteristiche immunofenotipiche analoghe alla diagnosi del 2019 (di rilevanza la positività del CD19). Veniva inoltre testato assetto molecolare, compreso pannello Ph-Like risultato negativo.

La paziente veniva pertanto ricoverata per le cure del caso presso il reparto di Ematologia; all’ingresso è stata anche eseguita una rachicentesi che ha escluso un interessamento liquorale da parte di B-linfoblasti.

Il giorno 13/12/2023 veniva somministrata vincristina 2 mg allo scopo di debulking per comparsa di dolori ossei e peggioramento delle condizioni generali, in ottica di non utilizzare steroide prima della linfocitoaferesi.

La rimborsabilità di brexu-cel in contesto di LLA-B RR per pazienti di età pari o superiore a 26 anni era appena stata approvata in Gazzetta Ufficiale AIFA n. 283 il 4/12/2023; pertanto si è subito provveduto a segnalare la paziente in attesa di poter programmare la linfocitoaferesi che è stata eseguita in data 18/12/2023, dodici giorni dopo l’evidenza di recidiva ematologica.

In assenza di potenziali donatori familiari idonei, il 17/01/2024 è stata aperta la ricerca per donatore di cellule staminali emopoietiche da Registro.

La paziente ha successivamente ricevuto terapia bridge con due cicli di inotuzumab-ozogamicin senza complicanze e il 27/02/2024 ha infuso brexu-cel previa terapia linfodepletiva con fludarabina 25 mg/mq il giorno -4,-3 e -2 e ciclofosfamide 900 mg/mq il giorno -2.

Dall’ottavo giorno post-infusione la paziente ha sviluppato febbricola e poi febbre >38 °C persistente (CRS grado 1) per cui dopo 24 ore è stata somministrata una dose di tocilizumab 8 mg/kg con rapida risoluzione della sintomatologia. Nel nostro caso la paziente non ha sviluppato sintomatologia ascrivibile a tossicità neurologica.

La paziente è stata successivamente dimessa dopo 17 giorni dall’infusione di brexu-cel in buone condizioni generali.

Dopo la dimissione è stata osservata aplasia dei linfociti B persistente, prolungata piastrinopenia moderata e neutropenia severa con necessità di fattori di crescita granulopoietici. Non sono state osservate complicanze infettive e la paziente è stata seguita ambulatorialmente con accessi bisettimanali presso l’Ambulatorio Trapianti della nostra Divisione.

Al giorno +42 post-infusione di brexu-cel è stata eseguita rivalutazione midollare con riscontro di remissione completa citofluorimetrica e negatività della malattia minima residua (MRD) studiata con analisi di riarrangiamento paziente-specifico dei geni delle immunoglobuline tramite tecnica di PCR quantitativa.

La paziente è stata dunque avviata a consolidamento della riposta con trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche da donatore di registro A, B, C, DR, DQ compatibile (compatibilità HLA 10/10 loci).

Il condizionamento selezionato per il trapianto è stato di tipo mieloablativo comprendente total body irradiation 12 Gy e ciclofosfamide, e la paziente ha ricevuto l’infusione di cellule staminali emopoietiche il giorno 28/06/2024. Per quanto riguarda la profilassi della Graft-versus-Host-Disease (GvHD) è stato utilizzato siero antilinfocitario, ciclosporina e methotrexate.

L’attecchimento è stato rapido e non sono state rilevate complicanze maggiori. Anche il decorso post-dimissione (avvenuta a 21 giorni dal trapianto) è stato regolare eccetto la necessità di un ricovero in Malattie Infettive per riattivazione di citomegalovirus ad alta carica refrattario a terapia orale a circa quattro mesi dal trapianto allogenico.

Attualmente la paziente è in ottime condizioni generali e ha ripreso l’attività lavorativa. Esegue visite mensili, non presenta segni di GvHD e si mantiene in remissione molecolare di LAL-B a 15 mesi dal trapianto.

Conclusioni

La terapia con brexu-cel ha permesso di trattare efficacemente una recidiva ematologica tardiva di LLA-B in una giovane paziente con età <40 anni.

Il favorevole nesso temporale tra l’approvazione di brexu-cel in regime di rimborsabilità e l’evidenza di recidiva della nostra paziente ci ha permesso di accedere tempestivamente a questa opzione terapeutica. Nel nostro caso non è stata osservata CRS di grado elevato né ICANS e la terapia è stata ben tollerata.

Quattro mesi dopo aver ricevuto terapia con brexu-cel la paziente ha eseguito il trapianto allogenico di cellule staminali. La remissione completa molecolare ottenuta con brexu-cel ha contribuito in maniera determinante al buon outcome.

Inoltre, la paziente aveva età <40 anni, assenza di comorbilità, un donatore disponibile con compatibilità HLA 10/10; pertanto presentava le caratteristiche ideali per un consolidamento trapiantologico avendo un rischio di mortalità relata a trattamento bassa e dunque un concreto potenziale curativo a lungo termine.

Conflitto di interessi: l’autrice ha percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico.

Acknowledgments: questo lavoro e stato realizzato con un contributo non condizionante di Gilead.

Bibliografia

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