Caso di brexu-cel alla prima recidiva in un paziente anziano

MARCO CERRANO1, LORENZO CELONA1, GIULIA BERUTTO1, ROBERTO FREILONE1, ERNESTA AUDISIO1

1SC Ematologia, Aou Città della Salute e della Scienza di Torino.

Pervenuto l’11 dicembre 2025. Accettato il 15 dicembre 2025.

Riassunto. Introduzione. La leucemia linfoblastica acuta B (LLA-B) recidivata o refrattaria (R/R) rappresenta uno scenario clinico complesso, e l’avvento dell’immunoterapia ha radicalmente cambiato le possibilità terapeutiche per i pazienti affetti da questa neoplasia. L’avvento delle cellule CAR-T anche per i pazienti >25 anni rappresenta una nuova possibilità di trattamento, con tassi di remissione elevati e risposte prolungate. Caso clinico. Una paziente di 67 anni con diverse comorbilità viene diagnosticata con LLA-B Philadelphia-negativa e trattata con induzione secondo protocollo GIMEMA LAL1913 + rituximab ridotto per età, con ottenimento di remissione completa MRD negativa. Durante il sesto mese di mantenimento viene diagnosticata una recidiva di malattia. La paziente viene quindi avviata a brexu-cel, dopo terapia di bridging con inotuzumab che ha consentito il riottenimento di una remissione completa (RC) di malattia con MRD positività. La terapia con brexu-cel è stata complicata da CRS G1, ICANS G1 e da episodio di fibrillazione atriale, e ha portato all’ottenimento della remissione completa MRD negativa. La paziente rimane in RC MRD-negativa a oltre un anno dalla terapia senza ulteriori trattamenti. Conclusione. Brexu-cel rappresenta un’efficace opzione di trattamento per i pazienti con LLA-B R/R. Nei pazienti con comorbilità e rilevante rischio trapiantologico, remissioni prolungate possono essere mantenute anche senza ulteriori terapie di consolidamento. L’ottimizzazione della terapia di bridging, del monitoraggio e della gestione della tossicità sono essenziali.

Parole chiave. Brexu-cel, CAR-T, leucemia linfoblastica acuta, pazienti anziani, recidiva e refrattarietà, trapianto allogenico di cellule staminali.

Case of brexu-cel at first relapse in an elderly patient.

Summary. Introduction. Relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia (R/R B-ALL) represents a complex clinical scenario, and the advent of immunotherapy has radically changed the therapeutic options available for these patients. The introduction of CAR-T cell therapy for patients over 25 years old offers a new treatment opportunity, with high remission rates and durable responses. Clinical case. A 67-year-old female patient with multiple comorbidities was diagnosed with Philadelphia-negative B-ALL and treated with induction therapy according to the GIMEMA LAL1913 protocol plus rituximab with dose reductions due to age, achieving a complete MRD-negative complete remission (CR). During the sixth month of maintenance therapy, a relapse was diagnosed. The patient was then referred for brexu-cel treatment, following bridging therapy with inotuzumab which led to the achievement of MRD-positive remission. Brexu-cel therapy was complicated by grade 1 CRS, grade 1 ICANS, and an episode of atrial fibrillation, but ultimately led to a complete MRD-negative CR. The patient remains in complete MRD-negative remission over one year after therapy, without the need for further treatment. Conclusion. Brexu-cel represents an effective treatment option for patients with R/R B-ALL. In patients with comorbidities and significant transplant-related risks, prolonged remissions can be maintained even without additional consolidation therapies. Optimization of bridging therapy, monitoring, and toxicity management is essential.

Key words. Acute lymphoblastic leukemia, allogeneic stem cell transplantation, brexu-cel, CAR-T, older patients, relapse and refractory.

Introduzione

Il trattamento della leucemia linfoblastica acuta B (LLA-B) è stato rivoluzionato dall’avvento dei protocolli di ispirazione pediatrici, orientati sulla base del monitoraggio della malattia minima residua (MRD), e più recentemente dall’introduzione dell’immunoterapia1. Malgrado il miglioramento della prognosi, la recidiva rappresenta ancora un problema rilevante ed è frequente specie nel paziente anziano (definito >55-65 anni a seconda dei gruppi cooperatori), in quanto in questa fascia di età la genetica della malattia è più sfavorevole, la tolleranza alle terapie inferiore, l’opzione di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) più rischiosa e l’approccio terapeutico meno standardizzato2,3.

La LLA-B recidivata refrattaria (R/R) rappresenta uno scenario clinico complesso, e l’avvento dell’immunoterapia ha radicalmente cambiato le possibilità terapeutiche per i pazienti affetti da questa neoplasia. Alla possibilità di trattamento con gli anticorpi monoclonali bispecifici (blinatumomab) o coniugati con chemioterapici (inotuzumab ozogamicin) è seguita la disponibilità delle cellule T con recettore antigenico chimerico (CAR-T), prima nel paziente pediatrico e giovane adulto con tisa-cel e più recentemente anche per i pazienti >25 anni (brexu-cel)4,5. Questo trattamento si associa a tassi di remissioni complete (RC) elevati e risposte prolungate, ma può essere complicato da tossicità peculiari come la sindrome da rilascio citochinico (CRS) e la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS), che richiedono un’attenta gestione.

Nell’attuale contesto della LLA-B R/R, restano numerose domande aperte, inclusi il sequencing, la potenziale integrazione delle diverse opzioni immunoterapiche e il ruolo sempre molto rilevante dell’allo-HSCT.

In questo lavoro descriviamo il caso di una paziente anziana con comorbilità in prima recidiva di LLA-B trattata con brexu-cel presso l’SC Ematologia dell’Aou Città della Salute e della Scienza di Torino.

Caso clinico

Una paziente di 67 anni viene trasferita presso la nostra divisione per riscontro di pancitopenia con blasti circolanti a febbraio 2023. In anamnesi: sclerosi multipla, al momento della diagnosi non in fase attiva, diagnosticata nel 2003 in seguito a comparsa di neurite ottica retrobulbare trattata in passato con metotrexate; artrite reumatoide nota dal 2004; sovrappeso e dislipidemia. Alla valutazione midollare diagnosi di LLA-B common, con 90% di infiltrato di blasti CD19+, CD22+, CD34+, TdT+, CD20+, CD10+, negativa per il cromosoma Philadelphia (Ph-), con cariotipo normale. I trascritti ricorrenti sono risultati negativi e la ricerca di una sonda molecolare adeguata al monitoraggio della MRD presso il laboratorio centralizzato è risultata infruttuosa. La paziente è stata trattata con chemioterapia secondo schema GIMEMA LAL19136 + rituximab7, attenuato per età e con omissione della peg-asparaginasi in induzione, con ottenimento di RC con MRD negativa misurata con citoflussimetria. La paziente ha quindi ricevuto i sette blocchi successivi di trattamento, con alcuni ritardi nel timing legati a tossicità infettive ed ematologiche e adeguamenti di dosaggio, seguiti da terapia di mantenimento, con persistenza di MRD negatività. La ricerca di un potenziale donatore nell’eventualità di un allo-HSCT ha individuato un potenziale donatore volontario MUD 7/8, ma il trapianto non è stato effettuato considerata l’assenza di fattori di alto rischio alla diagnosi e la persistente MRD negatività.

Durante il sesto mese di mantenimento, a luglio 2024, in seguito a persistente citopenia, viene anticipato il controllo midollare, con riscontro di recidiva di malattia, con circa 70% di linfoblasti CD19+, CD22+. Non sono state dimostrate localizzazioni extramidollari alla ristadiazione, che ha incluso rachicentesi diagnostica e medicata. La paziente è stata quindi avviata a terapia di salvataggio con brexu-cel, considerate le buone condizioni cliniche, pur con alcune comorbilità, e la recidiva precoce di malattia. Dopo linfocitoaferesi, ad agosto la paziente viene avviata a terapia di bridging con un ciclo di inotuzumab, che è stata effettuata senza complicanze di rilievo e ha consentito il riottenimento di una remissione completa di malattia con persistenza di MRD=0,7%. Ad agosto 2024 la paziente è stata ricoverata per ricevere terapia con brexu-cel previa linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide. Il trattamento è stato complicato da neutropenia G4, che ha richiesto supporto con G-CSF, fibrillazione atriale a rapida risoluzione e CRS G1 che, data la persistenza di febbre dalla terza giornata, è stata trattata con tocilizumab e poi con una breve terapia con desametasone. In sesta giornata è comparsa una ICANS G1 (ICE score 8-9/10), per cui è stata incrementata la terapia con desametasone ed è stata aggiunta in nona giornata terapia con anakinra, data la persistenza di un ICE score fra 7 e 8. Nei giorni successivi si è quindi verificato un progressivo miglioramento del quadro, con completa risoluzione dei sintomi in dodicesima giornata.

Alla rivalutazione di malattia a +28 giorni dalla reinfusione è stata dimostrata una RC di malattia con MRD negatività, che è stata poi confermata al terzo mese, momento in cui si stabiliva anche la persistenza di aplasia B-cellulare. Considerata l’età della paziente (68 anni), le comorbilità, l’ottimo controllo di malattia pre-linfodeplezione, l’ottenimento di MRD negatività post-CAR-T confermata a 3 mesi e la persistenza di aplasia B cellulare, la paziente non è stata candidata ad allo-HSCT, ma ha proseguito uno stretto follow-up.

Nell’anno successivo alla terapia con CAR-T, la paziente è stata supportata con immunoglobuline policlonali data la persistenza di valori di IgG <300mg/dL e non ha sviluppato complicanze infettive di rilievo. L’aplasia B-cellulare ha persistito sino al decimo mese post-infusione. Si è poi assistito a una buona ripresa della conta di CD4 (>300/uL) che ha consentito la sospensione delle profilassi con cotrimossazolo e aciclovir, ed è in corso il programma di ripetizione vaccinale. All’ultima rivalutazione di malattia, a settembre 2025 (+12 mesi), è stata confermata la RC di malattia, con normali valori emocromocitometrici e persistenza di MRD negatività (figura 1).




Discussione

Quello presentato rappresenta un caso di LLA-B R/R, con ricaduta precoce durante terapia di mantenimento, in una paziente con età relativamente avanzata e alcune comorbilità, trattata efficacemente con CAR-T anti-CD19 brexu-cel. Il caso evidenzia l’efficacia di tale terapia, non scevra però da complicanze anche severe che vanno gestite con attenzione, con una risposta che si è mantenuta nel tempo, a oltre un anno dall’infusione delle cellule CAR-T senza ulteriori consolidamenti. Tuttavia, emergono dal caso numerose questioni ancora oggi aperte e oggetto di dibattito fra gli esperti di LLA-B.

L’approccio al paziente R/R rimane molto complesso, e molti fattori devono essere considerati prima di effettuare una scelta terapeutica, sia legati alle caratteristiche di malattia, incluso il tipo di recidiva (midollare isolata vs extra-midollare), la positività agli antigeni di superficie CD22 e CD19 e il burden di malattia, sia alla storia della malattia, inclusa la durata della remissione e le terapie pregresse, sia alle caratteristiche del paziente, come l’età, le comorbilità e le aspettative8. In questo contesto, il ruolo delle cellule CAR-T appare sempre più rilevante, anche tenendo conto dell’avanzamento in prima linea del blinatumomab nel prossimo futuro9,10. Inoltre, un uso più precoce e in malattia meno avanzata delle cellule CAR-T, come nel caso presentato che è stato trattato in prima recidiva, potrebbe tradursi in risultati terapeutici migliori, anche se non sono ancora disponibili dati robusti in merito.

Ora che le cellule CAR-T sono disponibili, è fondamentale ottimizzarne l’utilizzo. Studi su diverse tipologie di prodotto hanno chiaramente dimostrato come si possano ottenere risultati terapeutici migliori, in termini sia di ridotta tossicità sia di maggiore efficacia, in caso di burden di malattia più ridotto11,12. Pertanto, si sta cercando di ottimizzare la terapia di bridging, e l’inotuzumab appare un’opzione potenzialmente molto efficace, come nel caso qui presentato.

L’ottenimento e il mantenimento di una MRD negatività dopo trattamento con cellule CAR-T si sono poi dimostrati come i fattori predittivi più importanti di sopravvivenza e di durata della remissione12,13. Pertanto, nei pazienti che rimangono MRD positivi dopo CAR-T, ulteriori trattamenti appaiono indispensabili. Nei pazienti persistentemente MRD negativi la questione è invece dibattuta, in particolare il ruolo del consolidamento con allo-HSCT. Nel contesto della terapia con brexu-cel, dallo studio ZUMA-3 non emerge un chiaro vantaggio del trapianto, ma bisogna riconoscere che il numero dei pazienti trapiantati mentre erano in remissione dopo brexu-cel è stato limitato14. Al contrario, dall’ampio studio ROCCA sembra emergere un impatto positivo dell’allo-HSCT di consolidamento12. Probabilmente allo stato attuale non è possibile stabilire una strategia terapeutica valida per tutti i pazienti ma, come nel caso presentato, vanno bilanciati rischi e benefici. Appare quindi utile tenere conto di fattori legati alla malattia e al trattamento, come il burden di malattia e, forse, la persistenza di aplasia B cellulare, e soprattutto di fattori legati al rischio trapiantologico, come l’età del paziente, le comorbilità, il tipo di donatore e le terapie precedenti, specie di un eventuale precedente allo-HSCT.

Altre questioni restano poi aperte, come il potenziale ruolo della terapia di mantenimento nei pazienti che non procedono ad allo-HSCT di consolidamento, sia per i pazienti Ph- con chemioterapia a basse dosi sia in quelli Ph+ con inibitori delle tirosin-chinasi12,14.

Conclusioni

Brexu-cel rappresenta un’opzione terapeutica efficace per la LLA-B R/R, anche in pazienti relativamente anziani con alcune comorbilità, che può consentire la possibilità di ottenere RC profonde e durature. Tuttavia, è indispensabile ottimizzarne l’uso, che richiede un’appropriata terapia di bridging, uno stretto monitoraggio della risposta alla terapia, la valutazione di eventuali terapie di consolidamento e/o mantenimento quando necessarie e una corretta gestione delle tossicità in centri specializzati.

Conflitto di interessi: MC ha ricevuto honoraria da Novartis, Incyte, Amgen, Servier, Otsuka, Italfarmaco, Abbvie, Astellas, Pfizer; ha percepito inoltre diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico. Gli altri autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.

Acknowledgments: questo lavoro e stato realizzato con un contributo non condizionante di Gilead.

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