La terapia con CAR-T nella leucemia linfoblastica acuta B ricaduta o refrattaria: un nuovo paradigma di cura

Giovanni Grillo1, Anna Mochi1

1Dipartimento di Ematologia, oncologia e medicina molecolare, Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano.

Pervenuto l’11 dicembre 2025. Accettato il 12 dicembre 2025.

Riassunto. La terapia dei pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) negli ultimi anni ha ottenuto notevoli progressi aumentando il tasso di remissione completa (RC), relegando il trapianto allogenico ai pazienti con malattia ad alto rischio e/o non in RC MRD negativa. Il rovescio della medaglia di questi successi è la più difficile gestione per i pazienti che risultano refrattari ai moderni schemi terapeutici o che ricadono. Storicamente era necessario tendere a una RC e consolidare il risultato con il trapianto allogenico, opzione proponibile solo a pazienti giovani e “fit”. L’introduzione della terapia con CAR-T sembra scardinare questo dogma permettendo di offrire una prospettiva terapeutica duratura anche per i pazienti anziani e che non ottengono una risposta clinica con la terapia di salvataggio.

Parole chiave. CAR-T, LLA, ricaduta/refrattarietà.

CAR-T therapy in relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia: a new treatment paradigm.

Summary. The therapy of patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) in the latter has achieved significant progress by increasing the complete remission (CR) rate, re-binding allogeneic transplantation to patients with high-risk disease and/or not in MRD-negative CR. The flip side of these successes is the more difficult management for patients who are refractory to modern treatment regimens or who relapse. Historically, it was necessary to aim for a CR and consolidate the result with allogeneic transplantation, an option available only to young and fit patients. Introduction of CAR therapy T seems to undermine this dogma by allowing to offer a lasting therapeutic perspective even for elderly patients who do not obtain a clinical response with second line therapy

Key words. ALL, CAR-T, relapse/refractory.

Introduzione

Negli ultimi anni si è assistito a un notevole progresso nella stratificazione prognostica e nella cura dei pazienti adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta B (LLA-B). Infatti, adozione di protocolli terapeutici mutuati dagli schemi pediatrici assieme all’utilizzo di blinatumomab per i pazienti con LLA-B Philadelphia negativa (Ph-) (OS a tre anni 91% e relapse rate 15%) e lo sviluppo di protocolli chemio free (TKI di II e III generazione + blinatumomab) per i pazienti con LLA-B Ph+ (98% di remissioni complete [RC] ematologiche con 73% di MRD negatività) hanno notevolmente migliorato l’aspettativa di risposa completa e lungo sopravvivenza, confinando il trapianto solo a pazienti con caratteristiche ad alto rischio o MRD positivi dopo terapia di prima linea1-5.

Questi indubbi vantaggi rendono ancora più complessa la gestione di quei pazienti in cui si osserva la ricaduta di malattia o che risultano refrattari (LLA-B R/R) a questi moderni approcci terapeutici.

La terapia con CAR-T diretti contro CD19 sta emergendo come un’opzione terapeutica per i pazienti affetti da LLA-B R/R ricaduti o refrattari. Lo studio ZUMA 3 ha valutato il ruolo di brexucabtagene autocel (brexu-cell) in pazienti adulti con LLA-B R/R, registrando un tasso di RC/RCi del 74% considerando l’intera coorte di pazienti, con un follow-up di 5 anni; si è osservata un OS mediana di 25,6 mesi, che sale a 53,5 mesi per i pazienti in risposta (CR/Cri) e non è raggiunta per i pazienti in RC. A 5 anni si è registrata una OS del 40%.

Il ruolo del trapianto allogenico (alloTx) come terapia di consolidamento post-CAR-T rimane dibattuto. Una recente analisi su 58 pazienti in risposta dopo brex-cel ha valutato l’impatto dei consolidati con alloTx. La mediana di sopravvivenza è stata di 50,2 mesi per i pazienti consolidati con alloTx vs una sopravvivenza mediana di 60,4 mesi per i pazienti non sottoposti ad alloTx, con una OS a 5 anni del 42% e 52% rispettivamente per i pazienti che hanno ricevuto alloTx vs quelli che non lo hanno ricevuto.

Attualmente brexu-cell è approvato per i pazienti >26 anni con LLA-B R/R6,7.

La disponibilità di CAR-T per LLA-B R/R mina il dogma che, in questo subset di pazienti, la cura sia prerogativa proponibile solo a quella limitata porzione di pazienti in cui si riesca a ottenere una RC e che siano candidabili a trapianto allogenico (figura 1)8,9.




Casi clinici

Di seguito condividiamo la nostra iniziale esperienza nella cura dei pazienti con LLA-B R/R.

Paziente 1

Donna, nata il 14-10-1961.

In anamnesi K del sigma retto sottoposta a chirurgia e 8 cicli di terapia FOLFOX in attuale RC.

Nel 2021 viene posta diagnosi di LLA Ph+, trattata con cicli di terapia pediatrici (protocollo NILG) + imatinib, ottenendo la RC MRD negativa.

In data 10-3-2022 viene sottoposta a trapianto RIC-MUD (donatore 10/10).

Nel giugno 2023, ricaduta molecolare di malattia e avviata terapia con dasatinib.

A gennaio 2024, nuova ricaduta molecolare e avviata terapia con ponatinib.

Ad aprile 2024, ricaduta ematologica con infiltrato midollare pari al 71% da parte di blasti CD19+, CD22+, CD34+, CD38+, CD58+, CD123+.

Paziente 2

Maschio, nato il 06-08-1987.

A ottobre 2016, viene posta diagnosi di LLA common Ph-.

Avviato a cicli di polichemioterapia pediatrici (GIMEMA LAL1913), ad aprile 2017 viene sottoposto a trapianto allogenico MUD, previo condizionamento CTX-TBI.

Nel luglio 2018, ricaduta ematologica. Avviata terapia con blinatumomab, raggiungendo la seconda RC MRD negativa di malattia, consolidata con DLI.

Per positivizzazione MRD, sottoposto in data 13-11-2019 a secondo trapianto allogenico da diverso donatore MUD (condizionamento TREO-FLU).

A settembre 2020, ricaduta molecolare di malattia; pertanto avviato a terapia con blinatumomab e DLI, complicata da embolia polmonare.

Nel marzo 2024, ricaduta ematologica con localizzazioni extramidollari; in considerazione della espressione del CD22, avviato a terapia con inotuzumab con ottenimento di una MRD negatività midollare transitoria ma persistenza di sintomatologia clinica (dolori ossei e iperpiressia) e delle localizzazioni extramidollari.

Inviatoci per valutazione, al momento della perdita della RC midollare.

Paziente 3

Donna di 76 anni.

A settembre 2020 viene posta diagnosi di LLA Ph-.

Avviata a terapia secondo schema Hoelzer ottenendo la RC di malattia. Terminata terapia di mantenimento in data 20-4-2023.

A ottobre 2024 viene documentata recidiva ematologica di malattia con infiltrazione midollare da parte di blasti CD22 positivi pari al 20%.

Paziente 4

Maschio, 57 anni.

In anamnesi, diabete mellito.

Esiti di emorragia endocranica per rottura aneurisma, IMA trattato con PTCA.

A maggio 2025, viene posta diagnosi di LLA Ph-; avviato a terapia ciclo di polichemioterapia secondo schema GIMEMA LAL1913.

Documentata refrattarietà dopo secondo ciclo di induzione, con persistenza di infiltrato blastico midollare pari al 10%.

Discussione

Ciò che accomuna questi quattro casi consecutivi occorsi nel nostro Centro è la necessità di poter offrire un percorso terapeutico coordinato, tempestivo e innovativo che possa mantenere un orizzonte potenzialmente curativo.

La figura 2 rappresenta il complesso percorso multidisciplinare necessario per poter infondere le cellule CAR-T.




Il percorso che noi proponiamo consiste in una immediata valutazione di arruolabilità Programma CAR-T, con precoce esecuzione di linfocitoaferesi. Il tempo necessario per organizzare la raccolta dei linfociti viene eventualmente garantito con terapia contenitiva (normalmente bolo di vincristina ev).

Terapia bridge, preferenzialmente con inotuzumab per i pazienti con espressione del CD22.

Infusione CAR-T e follow-up con rachicentesi medicate periodiche per il primo anno.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS) e ICANS sono stati valutati in accordo con i criteri internazionali10.

Tutti e quattro i pazienti arruolati sono stati in grado di completare il programma.

Il tempo mediano tra arruolamento Programma CAR-T ed esecuzione della linfocitoaferesi è stato di 11 giorni (range 10-18).

La paziente 1 ha ricevuto una dose di terapia contenitiva con VCR in quanto, per ragioni personali, era stata posticipata la linfocitoaferesi (avvenuta 18 gg dopo arruolamento).

I pazienti 1, 3 e 4, una volta raccolti i linfociti, sono stati sottoposti a terapia bridge con inotuzumab ozogamicin (InO), con la finalità di ridurre il carico di malattia pre-infusione di CAR-T.

Il paziente 1 ha dovuto posticipare l’inizio della terapia linfodepletiva e l’infusione di CAR-T in seguito a una riattivazione EBV che ha richiesto terapia con rituximab.

Il paziente 4 ha dovuto ritardare infusione D8 del ciclo di InO a causa di un’infezione paucisintomatica da virus SARS-CoV2, che ha richiesto terapia con Paxlovid®.

La paziente 3 ha regolarmente ricevuto il ciclo di terapia bridge con InO.

Il paziente 2 non ha ricevuto terapia bridge ma ha mantenuto terapia sintomatica con steroide e oppiacei transdermici fino all’inizio della terapia linfodepletiva.

I pazienti 2 e 4 all’avvio della terapia linfodepletiva erano in malattia stabile, le pazienti 1 e 3 non presentavano blastosi del sangue periferico.

Nessun paziente presentava interessamento del sistema nervoso centrale.

Tutti i pazienti hanno ricevuto come terapia linfodepletiva fludarabina 25 mg/m2 × 3 giorni e ciclofosfamide 900 mg/m2 (tabella 1).




La durata mediana del ricovero è stata di 20,5 giorni (range 18-26); la paziente 1, che proveniva da un lungo precedente ricovero per la riattivazione EBV, ha richiesto una dimissione più tardiva per recuperare autonomia sufficiente alla dimissione.

La durata mediana della neutropenia è stata di 10 giorni (range 7-12 giorni): da segnalare che i pazienti 1 e 4 hanno iniziato la terapia linfodepletiva già in aplasia.

Tre pazienti hanno avuto manifestazioni cliniche di CRS, in tutti i casi di grado 1.

La mediana di insorgenza è stata di 1 giorno (range 0-3) dall’infusione di CAR-T; in nessun caso si è avuta risposta a due dosi di tocilizumab ed è stato necessario introdurre in terapia desametasone 40 mg/die.

Il paziente 2, nonostante introduzione di desametasone, ha mostrato un peggioramento del quadro clinico con comparsa di ipofibrinogenemia (118 mg/dl), citopenia trilineare periferica, iperferritinemia (3536 ng/ml), sierosite e agitazione psico-motoria coerente con IEC-HLsG2, per cui è stato raddoppiato il dosaggio del desametasone con rapida risoluzione del quadro.

Tre pazienti hanno avuto sintomi di ICANS, in tutti i casi di grado 2, la durata complessiva della sintomatologia è stata di 2, 3 e 12 giorni.

Un paziente ha sviluppato sintomi di ICANS in giornata +5, in corso terapia steroide per pregressa CRS in risoluzione, per cui si è proceduto a incrementare terapia steroidea con bolo di metilprednisolone 500 mg con rapida risposta.

Il paziente 2 ha presentato sintomi di ICANS a partire dal giorno +10 per cui è stata intrapresa terapia steroidea con desametasone 20 mg x 4 con rapida risoluzione del quadro. Lo steroide è stato sospeso in giornata +13.

Il paziente 3 ha mostrato un quadro di ICANS precoce (giornata +1), con iniziale controllo con la terapia steroidea con desametasone 40 mg die; durante il taper della terapia steroidea si assisteva a una riesacerbazione del quadro che si è rapidamente risolta dopo bolo di metilprednisolone 500 mg.

In due pazienti è stata documentata positività delle emocolture da accesso vascolare centrale, Escherichia Coli in un caso e Staphylococcus Epidermidis nell’altro. Entrambi i casi sensibili a terapia antibiotica a largo spettro e senza caratteri di gravità per i pazienti.

Alla dimissione non si è osservata citopenia persistente.

Le valutazioni midollari mensili hanno dimostrato un quadro di RC morfologica MRD negativa.

Il paziente con localizzazioni extramidollari non aveva più evidenza di captazione patologica alla PET eseguita in giornata +30.

In tutti i pazienti viene regolarmente valutata la ricostituzione immunologica, che ha dimostrato una prolungata aplasia della serie B, della durata mediana di 8 mesi (range 5-11) con conseguente ipogamaglobulinemia.

Nessun paziente, durante il follow-up, ha manifestato problematiche infettive nonostante la prolungata linfopenia B.

Con un follow-up mediano di 12 mesi (range 11-16), tutti i pazienti risultano vivi, in RC morfologica MRD negativa e con un ECOG pari a 0 (tabella 2).




Conclusioni

Il recente miglioramento dei programmi di terapia di prima linea per i pazienti con LLA-B che associano cicli di polichemioterapia di derivazione pediatrica o TKI di terza generazione ad anticorpi monoclonali, in associazione alle sempre più fini indagini per documentare la negatività della MRD, hanno notevolmente migliorato il tasso e la durata della prima RC.

Questi miglioramenti rendono particolarmente difficile definire una strategia terapeutica potenzialmente curativa per i pazienti che ricadono o risultano refrattari.

Per questi pazienti una possibilità di cura deve necessariamente prevedere una terapia di seconda linea che permetta di ottenere una RC e consolidare la risposta con alloTx, limitando pertanto molto il numero di pazienti candidabili a tale programma.

L’avvento delle cellule CAR-T ha completamente modificato questo paradigma aumentando notevolmente il numero dei pazienti cui poter offrire una terapia potenzialmente curativa.

Infatti, come emerge anche dalla nostra casistica iniziale di quattro pazienti consecutivi, una volta documentata la ricaduta o la refrattarietà, è sufficiente operare un adeguato controllo della malattia per poter portare il paziente a infusione di CAR-T e ridurne gli effetti collaterali, estendendo il programma a pazienti pesantemente pre-trattati, anziani o non idonei a consolidamento con alloTx.

La nostra esperienza ci conforta a valutare in prima battuta, per i pazienti affetti da LLA-B R/R, la possibilità di procedere a terapia con CAR-T, riservandoci, per i pazienti candidabili, l’opzione di consolidare la risposta con alloTx.

Ci auguriamo che nel prossimo futuro siano disponibili studi che comparino il ruolo della terapia con CAR-T al trapianto allogenico.

Conflitto di interessi: GG ha percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico. AM dichiara l’assenza di conflitto di interessi.

Acknowledgments: questo lavoro e stato realizzato con un contributo non condizionante di Gilead.

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