Esperienza con CAR-T brexu-cel in paziente affetto da leucemia linfoblastica acuta B in fase avanzata di ricaduta/refrattarietà

JACOPO NANNI1,2, FEDERICA ARDIZZOIA1,2

1Dipartimento di Scienze mediche e chirurgiche, Università di Bologna; 2Irccs Azienda ospedaliero-universitaria di Bologna, Istituto di Ematologia “Seràgnoli”, Bologna.

Pervenuto l’11 dicembre 2025. Accettato il 17 dicembre 2025.

Riassunto. La terapia cellulare anti-CD19 CAR-T (cellule T con recettore chimerico per l’antigene) brexucabtagene autoleucel (brexu-cel) rappresenta un’opzione terapeutica promettente e disponibile per il paziente affetto da leucemia acuta linfoblastica-B Philadelphia-positiva ricaduta/refrattario, anche dopo molteplici precedenti linee di terapia comprendenti terapie anti-CD19 e precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Nel caso clinico presentato si evidenziano altri aspetti centrali per la gestione corretta, complessa e multidisciplinare di questa categoria di pazienti quali la scelta della terapia bridge, l’importanza della valutazione dell’espressione del CD19, il burden di malattia come predittore di outcome, il ruolo del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche di consolidamento.

Parole chiave. Brexu-cel, LLA-B R/R, terapia cellulare CAR-T, terapia ponte.

A clinical experience with CAR-T cell therapy brexu-cel as salvage option for a Relapsed/Refractory patient with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in advanced disease stage.

Summary. Brexucabtagene autoleucel (brexu-cel), a CD19-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, is a promising and available salvage option for relapsed/refractory philadelphia-positive B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia patients, potentially effective even after several previous lines of therapy and a previous allogeneic stem cell transplant (HSCT). This reported clinical case allowed us to highlight different relevant factors for the optimal, complex and multidisciplinary management of this subgroup of patients: bridging therapy selection, the need of reevaluating CD19 expression, disease burden as an outcome predictor and the role of HSCT as a further therapeutic consolidation.

Key words. Brexu-cel, bridging therapy, CAR-T cell therapy, R/R B-ALL.

Introduzione

La gestione terapeutica dei pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta B (LLA-B) ha subito un’importante rivoluzione negli ultimi anni, grazie all’introduzione di nuovi agenti terapeutici che hanno prodotto un beneficio significativo in termini di outcome clinici1. In particolare, inibitori tirosin-chinasici (TKI) di nuova generazione (per es., dasatinib, ponatinib) sono stati testati nella LLA-B Philadelphia-positiva (Ph+) in combinazione con chemio- o immunoterapia come approccio terapeutico iniziale2. L’anticorpo bispecifico CD19-CD3 T-cell engager blinatumomab e l’anticorpo CD22 chemio-coniugato inotuzumab-ozogamicin da innovative terapie di salvataggio sono stati adottati in setting sempre più precoci, sino a essere testati o integrati nel programma di polichemioterapia standard di prima linea1,3. Ciò ha permesso di documentare tassi di sopravvivenza a 4 anni tra l’85-90% nella LLA Ph+ e 80-85% nella LLA Ph-1,3.

Tuttavia, con estrema variabilità a seconda dell’innovatività del protocollo terapeutico utilizzato in prima linea e a seconda del sottotipo di LLA-B, il 5-10% dei pazienti risulta refrattario e tra il 30-60% dei pazienti può sperimentare una ricaduta successiva3. La chemioterapia di salvataggio ha risultati insoddisfacenti e se gli anticorpi sono già stati impiegati in fasi antecedenti (per es., front-line, terapia diretta sulla malattia minima residua - MRD) le opzioni terapeutiche sono limitate. In questo contesto, alla luce degli ottimi risultati ottenuti negli studi di fase 2 condotti4,5, l’introduzione nell’armamentario terapeutico delle cellule-T con recettore chimerico per l’antigene (CAR-T) anti-CD19 ha rappresentato una svolta per la terapia della LLA-B R/R, con l’approvazione Fda, quindi Ema e Aifa di tisagenlecleucel (tisa-cel) per i giovani adulti con età inferiore o uguale a 25 anni e di brexucabtagene autoleucel (brexu-cel) per gli adulti (di età pari o superiore ai 26 anni). Tuttavia, nella pratica clinica, diverse tematiche risultano ancora da approfondire. Il posizionamento di tale terapia nell’algoritmo terapeutico dei pazienti, fattore determinante da tenere in considerazione per ottimizzare gli outcome clinici e contenere le note tossicità CAR-T relate (sindrome da rilascio citochinico - CRS - e neurotossicità - ICANS) e il ruolo del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) come consolidamento successivo sono soltanto alcune di esse.

In questo contesto, riportiamo il caso di un giovane adulto affetto da LLA-B Ph+ R/R a molteplici linee terapeutiche, che ha ottenuto una risposta profonda e di ottima qualità al trattamento con brexu-cel.

Caso clinico

Paziente di 31 anni, a luglio 2021 riceve diagnosi di crisi blastica linfoide-B di leucemia mieloide cronica/LLA-B Ph+ con trascritto BCR-ABL p210, traslocazione t(9:22) al cariotipo come unica anomalia riscontrata, presenza di precursori mieloidi circolanti oltre alla blastosi linfoide e lieve splenomegalia, in assenza di documentazione clinico-laboratoristica dell’antecedente fase cronica. In anamnesi patologica remota si segnalavano esclusivamente pregressi interventi chirurgici per varicocele ed ernia inguinale, calcolosi biliare e rettocolite ulcerosa non più necessitante di terapia medica da alcuni anni.

Per intolleranza a precedente trattamento con TKI di I e II generazione, veniva precocemente intrapreso TKI di III generazione ponatinib in associazione a steroide, con il quale otteneva dopo 3 mesi di terapia una remissione completa (RC) morfologica con persistenza di MRD positività (BCR-ABL/ABL ratio=0,2%). A novembre 2021 veniva quindi candidato a consolidamento con HSCT da donatore sibling HLA identico 10/10, sorgente PBSC, condizionato con regime mieloablativo. In corso di mantenimento post-trapianto con ponatinib si assisteva a una ricaduta prima molecolare (+12 mesi HSCT), poi morfologica di LLA-B Ph+ a 14 mesi dal trapianto, con riscontro della mutazione T315I di ABL. Il paziente intraprendeva dunque terapia di salvataggio con inotuzumab-ozogamicin di cui eseguiva tre cicli, intercalati a 3 infusioni dei linfociti del donatore (DLI) (I: 5x10^6/kg; II: 1x10^7/kg; III: 5x10^7/kg), con l’ottenimento di una RC morfologica con persistenza di bassi livelli di MRD positività (BCR-ABL/ABL ratio=0,01%). A circa 2 mesi dal termine del suddetto programma, ad agosto 2023, per significativo incremento dei livelli di MRD (BCR-ABL/ABL ratio=0,3%), intraprendeva terapia con l’anticorpo bispecifico blinatumomab, ottenuto come prescrizione off-label, durante il quale si assisteva a una ricaduta morfologica di malattia con quota blastica persistentemente CD19+/CD22+.

Il paziente veniva pertanto candidato a inizio 2024, a terapia di IV linea all’interno del protocollo FT03-CARCIK anti-CD19 ingegnerizzati con tecnologia “Sleeping Beauty transposon system” 6, risultando tuttavia refrattario al suddetto programma terapeutico.

Il paziente veniva pertanto candidato a ricevere terapia di salvataggio con CAR-T brexu-cel. A seguito della linfocitoaferesi, il paziente, come terapia bridging all’infusione CAR-T, eseguiva diverse terapie a causa di un assente controllo delle prime sulla malattia ematologica: asciminib (compassionate use), olverembatinib in associazione a vindesina e steroide (compassionate use) e infine blinatumomab sottocutaneo all’interno del trial clinico sperimentale NCT045212317 con l’ottenimento, grazie a quest’ultima linea terapeutica, di una RC morfologica MRD molecolare PNǪ (BCR-ABL/ABL ratio) ed MRD IF positiva (0,05% di cellule CD19+). A ottobre 2024 il paziente si presentava in buone condizioni generali pre-infusione CAR-T, preceduta da chemioterapia linfo-depletante con fludarabina (25 mg/m2 per 3 giorni) e ciclofosfamide (900 mg/m2 in singola giornata); la suddetta terapia risultava complicata da neutropenia G3 (risoltasi al +31) e anemia G2 (divenuta G1 al +7), in assenza di segni clinici di CRS né di ICANS.

Alla rivalutazione midollare post-CAR-T si documentava l’ottenimento di una RC morfologica con MRD negatività, sia immunofenotipica sia molecolare (BCR-ABL/ABL ratio non rilevabile) dopo 1 mese dall’infusione. Il paziente effettuava quindi in ottimale remissione di malattia e in ottime condizioni generali (HCT-CI Sorror index 0) un secondo HSCT a dicembre 2024, condizionato con TBI (12 Gy) e ciclofosfamide, da donatore MUD HLA identico 10/10. Tale procedura terapeutica risultava gravata da neutropenia febbrile G3 e infezione dei tessuti molli peri-anali G3.

Come profilassi della ricaduta dopo il trapianto veniva intrapresa terapia di mantenimento con ponatinib 15 mg/die e successivamente, in seguito alla positivizzazione della MRD molecolare al mese + 4 (BCR-ABL/ABL ratio=0,01%), veniva aumentato il dosaggio di ponatinib a 45 mg/die e iniziato un trattamento pre-emptive con DLI.

Il paziente è attualmente a 12 mesi dal II HSCT in ottime condizioni generali e sta proseguendo il programma terapeutico precedentemente descritto.

Discussione e conclusioni

Nel paradigmatico caso clinico riportato, nonostante il paziente sia affetto da LLA-B Ph+ R/R ed esposto a innumerevoli linee di terapia precedenti comprendenti, peraltro, un HSCT, strategie con anticorpi monoclonali e una precedente terapia cellulare diretta contro il CD19, la strategia terapeutica adottata culminante nell’infusione di brexu-cel ha permesso di ottenere una remissione completa con MRD negatività.

Tra gli aspetti più rilevanti del caso va sottolineato l’obiettivo perseguito di raggiungere l’infusione di cellule CAR-T con un controllo della malattia ematologica (figura 1).

 




A tale scopo è stato compiuto uno sforzo terapeutico nella fase di bridging therapy, che ha incluso l’impiego di strategie innovative e sperimentali, come il blinatumomab somministrato per via sottocutanea. Come sottolineato da diversi studi, il burden di malattia pre-infusione rappresenta un elemento cruciale che influenza l’efficacia della terapia CAR-T, ma anche il profilo di tossicità a essa associato8,9. Riteniamo dunque che la quota di malattia contenuta pre-infusione abbia impattato in questo caso sul profilo favorevole di safety (assenza di significativa CRS/ICANS) e sull’ottenimento di una risposta profonda post-CAR-T10,11.

Sebbene non esistano ancora linee guida definitive sul bridging ottimale all’infusione di cellule CAR-T, l’esperienza crescente della comunità scientifica consente oggi di delineare alcune raccomandazioni condivise. Nelle LLA-B Ph+, la terapia mirata con TKI rappresenta un’opzione particolarmente vantaggiosa, in quanto associata a un rischio ridotto di mielosoppressione e di complicanze correlate, come gli eventi infettivi, rispetto a strategie terapeutiche di maggiore intensità10,11. Il paziente si è dimostrato totalmente refrattario alle strategie di bridging basate su TKI, in presenza della mutazione T315I e dopo precedente progressione durante trattamento con un TKI di III generazione. L’impiego di una bridging therapy diretta contro il CD19 era inizialmente considerato ad alto rischio, poiché si riteneva potesse compromettere l’efficacia della successiva terapia con cellule CAR-T anti-CD1912. Evidenze più recenti hanno dimostrato che gli esiti sfavorevoli della terapia con cellule CAR-T non riguardano tutti quelli precedentemente esposti a terapie anti-CD19, ma in particolare coloro che risultano non responsivi a tali strategie o che, dopo il trattamento, presentano una ridotta o parziale espressione dell’antigene CD1913. Inoltre, gli outcome inferiori osservati nel trial ZUMA-3 tra i pazienti precedentemente esposti a blinatumomab sembrano riflettere, almeno in parte, le caratteristiche di malattia più sfavorevoli (fase più avanzata di malattia) maggiormente rappresentate nei pazienti esposti14. Il dibattito scientifico sul suddetto tema è tutt’ora acceso15. Il caso presentato pur avendo fallito precedenti terapie anti-CD19, con conservata espressione del target pre-linfocitoaferesi, ha avuto una buona risposta prima alla strategia bridging con blinatumomab sottocutaneo7, e in seguito alla terapia CAR-T. È importante sottolineare che, in questo setting, la terapia ponte ideale dovrebbe avere una durata limitata (generalmente non superiore a 12 settimane)10. Nel caso descritto, tuttavia, i primi tentativi terapeutici non hanno determinato una riduzione del burden di malattia, caratterizzato da persistente blastosi periferica, rendendo necessario ricorrere a strategie successive sperimentali.

Il paziente ha dunque consolidato la profonda risposta ottenuta, effettuando un II HSCT. La definizione dei pazienti nei quali il trapianto allogenico post-CAR-T debba essere considerato mandatorio rimane un tema aperto, poiché non sono ancora disponibili studi prospettici randomizzati specificamente disegnati per rispondere a questa domanda. Tale argomento continua, dunque, a essere oggetto di dibattito nella comunità scientifica. Analisi di sottogruppo condotte nello studio registrativo ZUMA-3 hanno valutato l’impatto dell’HSCT successivo a brexu-cel: sebbene la limitata numerosità dei sottogruppi non consenta di trarre conclusioni definitive, i dati indicano che una quota significativa di pazienti può ottenere remissioni prolungate anche in assenza di trapianto successivo5. Nel caso descritto, la presenza di un paziente giovane, in buone condizioni generali, con risposta di malattia ottimale e un rischio trapiantologico stimato come basso (HCT-CI score: 0), ha orientato la decisione di procedere a un II trapianto allogenico di consolidamento post-CAR-T.

È rilevante infine sottolineare come in questo caso clinico la mancata percorribilità della terapia con brexu-cel per motivi regolatori nelle fasi antecedenti ha condizionato il suo impiego in linee particolarmente avanzate di R/R. Qualora un paziente analogo si trovasse attualmente in fase di R/R, l’impiego della suddetta terapia cellulare risulterebbe anticipato rispetto a quanto attuato nel caso riportato.

In conclusione, questo caso clinico ha consentito di approfondire diversi aspetti rilevanti per la gestione integrata del paziente affetto da LLA-B R/R candidato a terapia cellulare con brexu-cel: l’importanza del burden di malattia pre-infusione come potenziale predittore sia di efficacia sia di tollerabilità, la necessità di una valutazione accurata dell’espressione del CD19 e dell’impatto delle terapie anti-CD19 nel percorso CAR-T, nonché la fattibilità e la sicurezza del trapianto allogenico come strategia di consolidamento post-CAR-T.

Conflitto di interessi: JN ha percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico. FA dichiara l’assenza di conflitto di interessi.

Acknowledgments: questo lavoro e stato realizzato con un contributo non condizionante di Gilead.

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