Trapianto o non trapianto dopo CAR-T: questo è il dilemma!

Trapianto o non trapianto dopo CAR-T: questo è il dilemma!

LUCA TOSONI1,2, ANTONELLA GEROMIN1, FRANCESCA PATRIARCA1,2

1Divisione di Ematologia e trapianto di cellule staminali, Azienda sanitaria universitaria Friuli Centrale, Udine; 2Dipartimento di medicina (DMED), Università di Udine.

Pervenuto l’11 dicembre 2025. Accettato il 15 dicembre 2025.

Riassunto. La terapia con cellule CAR-T ha rivoluzionato il trattamento della leucemia linfoblastica acuta B recidivata o refrattaria (LLA-B R/R), migliorando la sopravvivenza libera da malattia e globale dei pazienti. Alcuni aspetti, come la corretta gestione delle complicanze tardive, in particolare la tossicità ematologica, e il ruolo del trapianto allogenico nella sequenza terapeutica, sono a oggi oggetto di discussione. Riportiamo il caso di una giovane paziente con LLA-B R/R plurirecidivata anche a livello extramidollare dopo trapianto allogenico che ha beneficiato della terapia con brexu-cel ottenendo una remissione completa mantenuta a un anno di follow-up. Abbiamo adottato una scelta conservativa di non procedere con un secondo trapianto per la gestione della prolungata tossicità ematologica e a consolidamento della risposta ottenuta.

Parole chiave. Brexucabtagene autoleucel (brexu-cel), leucemia linfoblastica acuta, recidiva extramidollare, trapianto allogenico.

To transplant or not to transplant after CAR-T: that is the question!

Summary. CAR-T cell therapy revolutioned the therapeutic landscape of the relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL-R/R), improving relapse-free survival and overall survival of patients. Optimal management of late complications, such as hematological toxicity as well as allogeneic transplantation role in the therapeutic sequence, are specific topics currently being debated. We report a case of a young woman with ALL-B R/R extramedullary relapsed after a first allogeneic transplant and second-line immunotherapy, successfully treated with brexu-cel obtaining a complete remission status confirmed after one year. We adopted a conservative strategy choosing to delay the option of a second allogeneic transplantation to manage a prologed severe hematological toxicity and to consolidate the remission obtained.

Key words. Acute lymphoblastic leukemia, allogeneic stem cell transplantation, brexucabtagene autoleucel (brexu-cel), extramedullary relapse.

Introduzione

La leucemia linfoblastica acuta B recidivata o refrattaria (LLA-B R/R) dopo terapia di prima linea è una patologia gravata da prognosi sfavorevole con sopravvivenza mediana inferiore a un anno. Nell’ultimo decennio, l’introduzione di immunoterapie come inotuzumab-ozogamicin e blinatumumab ha migliorato l’outcome dei pazienti anche grazie all’ottenimento di un maggiore tasso di remissioni complete (RC) di malattia, sebbene di breve durata1,2. Lo sviluppo di terapie a cellule T con recettore chimerico (chimeric antigen receptor T-cells - CAR-T) autologhe ha rivoluzionato il panorama immunoterapico della LLA-B R/R, dimostrandosi efficace nel determinare elevati tassi di risposte profonde e remissioni durature. Brexucabtagene autoleucel (brexu-cel), CAR-T anti-CD19 dotato di dominio costimolatorio CD28, è a oggi il solo prodotto approvato Aifa (novembre 2023) per il trattamento di pazienti adulti affetti da LLA-B R/R sulla scorta dei risultati del trial clinico di fase II ZUMA-33. Nel trial l’utilizzo di brexu-cel ha permesso di ottenere nei 55 pazienti trattati un tasso di risposte complete del 71% e una sopravvivenza mediana libera da recidiva di quasi un anno. Tali risultati sono stati confermati anche nel setting di più ampio utilizzo real world: nello studio multicentrico ROCCA4, che ha incluso 189 pazienti, brexu-cel ha determinato elevati tassi di risposta completa (79% dei pazienti trattati) e MRD-negatività (64%) con sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival - PFS) mediana di 9,5 mesi e sopravvivenza globale mediana non raggiunta (follow-up mediano di 11,4 mesi). La terapia CAR-T è risultata inoltre efficace nel trattamento della recidiva extramidollare di LLA-B, isolata o combinata alla recidiva midollare, sia nel setting pediatrico (prodotti CAR-T anti-CD19, anti-CD22 e anti-CD19/CD22) sia nell’adulto con brexu-cel, pur con documentazione di frequenti recidive successive5,6. Nonostante il trattamento con brexu-cel abbia dimostrato ampiamente ottimi risultati di efficacia e sicurezza nei trial clinici e nella pratica clinica, alcuni aspetti legati al monitoraggio a lungo termine dei pazienti, alla corretta gestione delle complicanze tardive e al ruolo del trapianto allogenico nella sequenza terapeutica sono a oggi oggetto di discussione.

Caso clinico

Riportiamo il caso di una giovane donna di 34 anni con diagnosi di LLA-B Philadelphia-negativa (Ph-) a fenotipo B common e rischio citogenetico-molecolare very-high all’esordio, posta a febbraio 2022. In anamnesi patologica remota si segnala storia di endometriosi e malattia di Basedow in fase eutiroidea. Arruolata in protocollo clinico GIMEMA LAL2317, la paziente riceveva una prima linea di polichemioterapia (RC MRD-positiva post-3° ciclo) e 2 cicli di immunoterapia con blinatumumab con ottenimento di MRD-negatività, in associazione a profilassi intratecale.

A novembre 2022 veniva sottoposta a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche da donatore familiare aploidentico (non disponibili donatori da registro HLA-compatibili) mediante condizionamento mieloablativo con TBI e fludarabina. La terapia immunosoppressiva con ciclosporina veniva sospesa al 6° mese post-trapianto, in assenza di segni di malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease - GvHD) acuta e cronica.

Per la documentazione di recidiva molecolare di malattia al 9° mese post-trapianto (luglio 2023), la paziente veniva sottoposta a terapia di seconda linea con 2 cicli di inotuzumab-ozogamicin (nell’ambito del protocollo clinico GIMEMA ALL2418), ottenendo una seconda RC MRD-negativa dopo il 1° ciclo. A tale terapia veniva associato un programma di infusioni mensili di 3 dosi di linfociti del donatore (donor lymphocyte infusions - DLI), seguito dal riscontro a marzo 2024 di una seconda recidiva molecolare midollare.

La paziente, candidata a terapia cellulare con CAR-T brexu-cel, eseguiva procedura di linfocitoaferesi ad aprile 2024. Alla rivalutazione pre-CAR-T a maggio 2024 si documentava progressione extramidollare di malattia mediante PET-TC che rilevava la presenza di adenopatie ascellari e sottopettorali a destra (SUVmax=11) e di coinvolgimento dei tessuti molli dell’avambraccio destro (SUV=9,1), quest’ultimo clinicamente manifesto con tumefazione all’avambraccio e deficit funzionale. La paziente veniva sottoposta a terapia bridge a CAR-T con ciclo polichemioterapico HAM (citarabina ad alte dosi e mitoxantrone) associato a radioterapia (30 Gy totali) sulle sedi extramidollari di malattia, ottenendo una terza RC midollare MRD-negativa e una RC metabolica alla PET-TC di controllo. In tale occasione veniva inoltre eseguita rachicentesi diagnostico-medicata che escludeva coinvolgimento SNC di malattia. Il CAR hematotox score, pre-CAR-T risultava elevato con score pari a 2 per alterazione di ferritina e proteina C reattiva. La paziente, sottoposta a terapia linfodepletiva (fludarabina 25 mg/mq per 3 gg e ciclofosfamide 900 mg/mq per 1 giorno), riceveva infusione di CAR-T brexu-cel nel luglio 2024.

Post-reinfusione si segnala la comparsa di sindrome da rilascio citochinico (CRS) di grado 1 dal giorno +3 , protratta e trattata con 2 dosi di tocilizumab e desametasone dal giorno +5. Nel giorno +6 compariva tossicità neurologica (ICANS) di grado 1 (disgrafia e discalculia), successivamente progredita a grado 3 nel giorno +7 (disorientamento spazio-tempo, disartria, Glasgow Coma Scale 9/15). Dopo potenziamento della terapia steroidea con impiego di 6-metilprednisolone 1 g ev e anakirna si assisteva al miglioramento dell’ICANS nelle successive 96 ore fino a risoluzione completa. In tale occasione veniva avviata profilassi antiepilettica con levetiracetam per riscontro all’EEG di tracciato epilettiforme. Il picco di espansione delle cellule CAR-T pari a 143/mcL si registrava nel giorno +10. Dal giorno +20 si evidenziava una pancitopenia severa (espressione di immune effector cell-associated hematological toxicity - ICAHT) di grado 4 con necessità di supporto periodico di trasfusioni con emazie concentrate (fino a dicembre 2024), concentrati piastrinici (fino a gennaio 2025) e filgrastim, complicata nel giorno +50 da sepsi da E. coli Amp-C con necessità di ricovero ospedaliero urgente per il trattamento antibiotico e il supporto. La paziente iniziava trattamento con eltrombopag protratto per 4 mesi e poi sospeso per mancata risposta. Non si sono verificate ulteriori complicanze infettive, in particolare nessuna riattivazione di CMV o VZV. La paziente ha proseguito supplementazione con Ig vena ogni 3-4 settimane per ipogammaglobulinemia di grado 4. Il quadro ematologico è gradualmente migliorato (figura 1) e all’ultimo follow-up (12° mese) si documentavano emoglobina pari a 11,6 g/dL, piastrine pari a 63.000/mcL, leucociti pari a 1.400/mcL e neutrofili pari a 300/mcL.

La rivalutazione midollare evidenziava sin dal primo mese una RC midollare MRD-negativa e metabolica con PET-TC che si mantengono a 1 anno dalla reinfusione CAR-T, in concomitanza con la persistenza di una quota di CAR-T circolanti (<1/mcL al 12° mese) e dell’aplasia B-cellulare (B-cell aplasia - BCA) confermata su sangue periferico.

Discussione e conclusioni

Il caso clinico descrive una ricaduta extramidollare di LLA-B dopo trapianto allogenico, progredita in modo clinicamente aggressivo nonostante immunoterapia e DLI pre-emptive somministrate al riscontro della recidiva molecolare midollare, riportata nuovamente in RC con un bridge costituito da chemioterapia convenzionale e radioterapia e reinfusa con brexu-cel, con persistenza della RC a 1 anno.

Nella storia clinica si sottolinea come sia stato cruciale eseguire precocemente la linfocitoaferesi e procedere a un trattamento radio-chemioterapico convenzionale, ancora in grado di indurre una RC pre-CAR-T, che sarebbe stata fugace senza ulteriore terapia cellulare e che è stata invece mantenuta dopo brexu-cel fino all’ultimo follow-up, un anno dopo la reinfusione.

La tossicità del trattamento è stata caratterizzata a breve termine da una tossicità neurologica di grado severo, come è stato già riportato nel 25% dei pazienti dello studio ZUMA-33 e nel 31% dei pazienti dello studio real-life4. La tossicità ematologica severa del nostro caso clinico, gradualmente migliorata nel corso dell’anno di follow-up, ma non ancora completamente risolta a 1 anno dalla reinfusione, non trova facilmente riscontro negli studi prima menzionati che riportano solo a breve termine anemia, piastrinopenia e leucopenia severe nel 50%, 28% e nel 23% dei pazienti, rispettivamente3, anche se sono già noti tassi di citopenie prolongate oltre i 90 giorni nel 16% dei casi trattati dopo utilizzo real-life di CAR-T anti-CD19 per il trattamento di linfomi B-cellulari R/R7.

Nel corso del primo semestre post-reinfusione abbiamo discusso sia all’interno del nostro Centro sia con la paziente l’opportunità di procedere a un secondo trapianto allogenico per consolidare la remissione e migliorare il recupero ematologico. Infatti, un recente studio multicentrico ha evidenziato che il consolidamento con trapianto allogenico migliora la PFS dei pazienti che hanno ottenuto una RC con brexu-cel. Tuttavia, la maggior parte di questi pazienti (26/30) non aveva ricevuto un trapianto allogenico prima della terapia con CAR-T4, a differenza della nostra paziente che era stata trapiantata un anno e mezzo prima. Nel caso descritto, alcuni fattori associati alla paziente (fitness, età), al rischio di malattia (plurirecidivata con progressione extramidollare) e alla prolungata ICAHT severa che ha esposto la paziente a una complicanza infettiva grave (sepsi in giorno +50) spingevano per la scelta del secondo trapianto allogenico. Dall’altro lato, eravamo consapevoli di un elevato rischio di mortalità associato a un secondo trapianto allogenico e dell’assenza di donatori compatibili.

Le recenti raccomandazioni EHA/EBMT sulla gestione dell’ICAHT suggeriscono di avviare la ricerca di un donatore per un possibile trapianto allogenico post-CAR-T nei casi di ICAHT di grado 4 persistente oltre il giorno +30. Tuttavia, gli stessi esperti raccomandano di valutare caso per caso questa scelta terapeutica attraverso un attento bilancio rischio/beneficio tra il 3° e il 6° mese post-CAR-T, anche in considerazione di un possibile recupero ematologico spontaneo tardivo9,10.

Per quanto riguarda la scelta di un trapianto allogenico a scopo di consolidamento, non vi sono attuali raccomandazioni. Dall’analisi a 3 anni dello studio ZUMA-3, non è emerso un vantaggio di sopravvivenza nei pazienti sottoposti a trapianto in stato di RC dopo brexu-cel (n=14) rispetto ai pazienti in RC non trapiantati (n=43), con un tasso riportato di TRM pari 30% nel primo gruppo8. La ridotta numerosità dei due gruppi di confronto non consente tuttavia di trarre conclusioni definitive, ma mette comunque in luce la capacità di brexu-cel di ottenere remissioni durature anche senza un trapianto allogenico successivo.

Nel nostro caso la scelta di dilazionare la decisione sul trapianto allogenico è stata facilitata dalla possibilità di monitorare frequentemente i marcatori specifici della malattia, quali i marcatori molecolari midollari e la PET-TC, e i marcatori “surrogati” di efficacia di brexu-cel, quali la BCA su sangue periferico e la conta delle cellule CAR-T circolanti, che hanno confermato di mese in mese la nostra scelta terapeutica.

In conclusione, il nostro caso clinico ci ha permesso di presentare e discutere i seguenti aspetti nel trattamento della LLA-B R/R: 1) l’efficacia di brexu-cel nel controllo di una ricaduta aggressiva anche extramidollare dopo terapia “bridge” con chemio-radiotearpia convenzionale; 2) il decorso e la gestione di una ICAHT severa e prolungata; 3) la scelta di un atteggiamento osservazionale conservativo rispetto a un consolidamento attraverso un secondo trapianto allogenico.

Conflitto di interessi: FP ha percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico. Gli altri autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.

Acknowledgments: questo lavoro e stato realizzato con un contributo non condizionante di Gilead.

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