Nirmatrelvir-ritonavir: meno giorni con sintomi, ma nessuna riduzione dei ricoveri nei pazienti a basso rischio

Nirmatrelvir-ritonavir: fewer days with symptoms, but no reduction in hospitalizations among low-risk patients.

PETER K. KUROTSCHKA1, MARK H. EBELL2

1Department of General practice, University Hospital Würzburg, Germany; 2Department of Family medicine, College of Human Medicine, Michigan State University, East Lansing, Michigan, Usa.

La rubrica POEMs è a cura di Peter K. Kurotschka (Department of General Practice, University Hospital Würzburg, Germany).

Domanda clinica. Nell’era della variante omicron, con ampia copertura vaccinale e infezioni pregresse diffuse, nirmatrelvir-ritonavir (N-R) è ancora efficace nel ridurre ricoveri e mortalità nei pazienti ambulatoriali con Covid-19?

Punto chiave. I trial appena pubblicati non hanno rilevato una riduzione significativa dei ricoveri con nirmatrelvir-ritonavir in una popolazione contemporanea. Tuttavia, la riduzione clinicamente rilevante della durata della malattia suggerisce un possibile ruolo residuo di N-R in pazienti selezionati ad alto rischio. Di recente abbiamo condotto una meta-analisi di studi di coorte nell’era omicron, aggiustati per età e altri potenziali confondenti1, riscontrando un’associazione significativa tra l’uso di N-R e una minore probabilità di ricovero (odds ratio aggiustato [aOR] 0,54), sebbene l’efficacia risultasse inferiore nelle coorti più recenti rispetto a quelle più datate (aOR 0,68 vs 0,46).

Allocazione: nascosta.

Finanziamento: pubblico.

Disegno dello studio: trial clinico randomizzato e controllato (Rct) non in cieco.

Livelli di evidenza: 1b-.

Setting: ambulatoriale (cure primarie).

Sinossi. Attualmente, N-R (Paxlovid®) è raccomandato nei pazienti ambulatoriali con Covid-19 lieve-moderato a rischio aumentato di progressione, se iniziato entro 5 giorni dall’esordio dei sintomi. Le linee guida della Infectious Diseases Society of America (IDSA) del 2022 ne suggeriscono l’uso nei pazienti ad alto rischio2, mentre l’organizzazione mondiale della sanità raccomanda di stratificare la decisione in base al rischio assoluto di ospedalizzazione: raccomandazione forte nei pazienti ad alto rischio, condizionale nei pazienti a rischio moderato e contraria nei pazienti a basso rischio3.

In uno studio condotto nelle fasi iniziali della pandemia, quando predominava la variante delta, Paxlovid® aveva ridotto del 5,8% il rischio assoluto di ricovero o morte in pazienti ambulatoriali non vaccinati con Covid-19 ad alto rischio. Resta oggi tuttavia aperta la questione se il trattamento mantenga un beneficio nell’era della variante omicron, caratterizzata da ampia copertura vaccinale e infezioni pregresse diffuse. Questo report presenta i risultati di due nuovi Rct simili su N-R: lo studio PANORAMIC condotto nel Regno Unito (n=3516) e lo studio CanTreatCOVID condotto in Canada (n=716)4.

Entrambi i trial hanno arruolato pazienti ambulatoriali di età pari o superiore a 50 anni, oppure di età pari o superiore a 18 anni con almeno un fattore di rischio, con Covid-19 e sintomi da meno di 5 giorni. I pazienti sono stati reclutati tra aprile 2022 e marzo 2024 nello studio britannico e tra gennaio 2023 e settembre 2024 nello studio canadese. L’età media dei pazienti inclusi era di 55 anni, due terzi erano donne e il 98% aveva ricevuto almeno 2 dosi di vaccino anti-Covid-19. Il tempo mediano tra l’esordio dei sintomi e l’assunzione del farmaco era di 4 giorni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere il ciclo standard di 5 giorni di N-R oppure le cure abituali.

Vi era uno sbilanciamento tra i gruppi per quanto riguarda i pazienti che hanno ritirato il consenso nel braccio britannico (94 vs 38) e quelli persi al follow-up nel braccio canadese (34 vs 15). L’esito primario, ovvero il ricovero per qualsiasi causa o il decesso entro 28 giorni, è stato rilevato tramite cartelle cliniche o è stato riportato dal paziente nello studio britannico. Nello studio canadese, invece, l’esito clinico è stato misurato esclusivamente da quanto riportato dal paziente. Sebbene gli autori descrivano i partecipanti come “ad alto rischio”, il tasso complessivo di ricovero o mortalità è stato molto basso, pari allo 0,7%. Tra gli esiti secondari, i ricercatori hanno misurato la durata mediana dei sintomi e la percentuale di pazienti con recupero precoce e sostenuto, definito come guarigione entro 14 giorni dalla randomizzazione mantenuta fino al giorno 28.

Non è emersa alcuna differenza tra i gruppi per l’esito primario in nessuno dei due Rct. Nel trial britannico, l’esito si è verificato in 14 pazienti (0,8%) nel gruppo N-R e in 11 pazienti (0,7%) nel gruppo cure abituali (rischio relativo [RR] 1,18; IC 95% 0,55-2,62). Nel trial canadese, invece, l’esito primario si è verificato in due pazienti (0,6%) nel gruppo N-R e in quattro pazienti (1,2%) nel gruppo cure abituali (RR 0,48; IC 95% 0,08-2,23). Non si sono verificati decessi in nessuno dei gruppi.

Nonostante questo, i pazienti trattati con N-R hanno avuto una probabilità significativamente maggiore di recupero precoce e sostenuto in entrambi gli studi (68% vs 56% nel Regno Unito; 69% vs 53% in Canada; number needed to treat [Nnt]* 6-8). Il gruppo N-R ha inoltre mostrato una durata mediana dei sintomi più breve (14 vs 21 giorni nel Regno Unito; 6 vs 9 giorni in Canada). Il gruppo N-R ha anche presentato una più rapida riduzione della carica virale, sebbene questo dato abbia rilevanza clinica incerta. Gli eventi avversi gravi sono stati rari e simili tra i gruppi.

I principali limiti degli studi includono il basso numero di eventi, con conseguenti intervalli di confidenza ampi, la maggiore perdita al follow-up nel gruppo cure abituali e il disegno in aperto, ovvero non in cieco.

Contesto italiano. In Italia, N-R è prescrivibile anche dal medico di medicina generale per il trattamento precoce del Covid-19 negli adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e sono ad alto rischio di progressione a malattia severa (presenza di almeno un fattore di rischio). La ricettazione è possibile previa compilazione del piano terapeutico Aifa5. In linea con le raccomandazioni internazionali, anche Aifa indica che il trattamento deve essere iniziato il più precocemente possibile, comunque entro 5 giorni dall’esordio dei sintomi. Prima della prescrizione è essenziale verificare funzionalità renale/epatica, controindicazioni e possibili interazioni farmacologiche, particolarmente rilevanti per la presenza di ritonavir.

Alla luce di questi nuovi studi pubblicati, e in attesa di linee guida più aggiornate, un approccio clinico ragionevole potrebbe essere quello esposto in tabella 1 (con stratificazione del rischio effettuabile utilizzando score clinici validati, come per esempio lo score LOCH6,7).




Note

* Il number needed to treat (Nnt) rappresenta il numero di pazienti che devono ricevere un intervento in modo che si verifichi un cambiamento positivo o che si eviti un evento avverso.

Un Nnt basso indica un trattamento molto efficace, mentre un Nnt alto suggerisce un beneficio più modesto. Es. Un Nnt di 1 descrive una situazione in cui si verifica un cambiamento positivo/non si verifica un evento avverso in ogni paziente sottoposto al trattamento nel gruppo d’intervento, ma in nessun paziente nel gruppo di controllo. Ci sono poche circostanze in cui Nnt è 1 perché difficilmente un trattamento sarà efficace al 100% e al contempo il placebo completamente inefficace.

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Bibliografia

1. Ebell M, Kurotschka P. Effectiveness of nirmatrelvir/ritonavir for outpatients in the era of Omicron, vaccination, and previous infection: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2026 May 12. doi: 10.1007/s11606-026-10494-4.

2. Infectious Diseases Society of America. IDSA guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19. Arlington (VA): IDSA; 2022. Disponibile su: https://short.do/1ypwc_ [ultimo accesso 15 giugno 2026].

3. World Health Organization. Therapeutics and COVID-19: living guideline, 10 November 2023. Geneva: World Health Organization, 2023. Disponibile su: https://short.do/hneqq9 [ultimo accesso 15 giugno 2026].

4. Butler CC, Pinto AD, Harris V, et al.; PANORAMIC Trial and CanTreatCOVID Trial Collaborative Groups. Oral nirmatrelvir-ritonavir for Covid-19 in higher-risk outpatients. N Engl J Med 2026; 394: 1583-94.

5. AIFA. Piano terapeutico AIFA per la prescrizione di nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid®) nel trattamento del COVID-19 lieve-moderato nei soggetti a rischio non ospedalizzati. Disponibile su: https://short.do/cbjtZ9 [ultimo accesso 15 giugno 2026].

6. Ebell MH, Hamadani R, Kieber-Emmons A. Development and validation of simple risk scores to predict hospitalization in outpatients with COVID-19 including the Omicron variant. J Am Board Fam Med 2022; 35: 1058-64.

7. Krebs L, Saguil A. Prognostic tools for risk stratification in patients with COVID-19. Am Fam Physician 2023; 107: 652-4.