Sacituzumab govitecan nel trattamento di popolazioni speciali con tumore della mammella triplo negativo metastatico

Sacituzumab govitecan nel trattamento di popolazioni speciali con tumore della mammella triplo negativo metastatico

ROBERTA CAPUTO1

1Ssd Ricerca clinica e traslazionale in senologia, Irccs Fondazione G. Pascale, Napoli.

Pervenuto su invito il 17 giugno 2026. Non sottoposto a revisione critica esterna alla redazione della rivista.

Introduzione

Il tumore della mammella rappresenta la neoplasia più frequente nel sesso femminile e anche la prima causa di morte per neoplasia. In Italia nel 2024 sono state stimate circa 53.686 nuove diagnosi di tumore alla mammella1.

Sebbene le recenti stime indichino una riduzione del tasso di mortalità, nell’ultimo biennio si è registrato un lieve incremento dell’incidenza legato in parte anche all’incentivazione delle campagne di screening1. Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) risulta ancora oggi il sottotipo a prognosi meno favorevole e con tendenza alla metastatizzazione precoce e a coinvolgimento dei siti viscerali in caso di malattia diagnosticata in fase precoce2,3.

L’aggressività intrinseca di alcuni sottotipi biologici di TNBC fa sì che l’approccio terapeutico non sia mai standardizzato ma sempre valutato in maniera certosina in base alle più recenti evidenze scientifiche.

La principale rivoluzione nel management del TNBC metastatico (mTNBC) è stata rappresentata dall’introduzione in pratica clinica della terapia di combinazione con gli inibitori dei chekpoint immunitari (ICI).

Lo studio registrativo IMpassion-130 dapprima e poi lo studio KEYNOTE-355 hanno dimostrato, rispettivamente, come la chemioterapia combinata con un anti-PD-L1, l’atezolizumab, o con un anti-PD1, il pembrolizumab, comporti un vantaggio sia in sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival - PFS) sia in sopravvivenza globale (overall survival - OS)4,5.

Resta il vincolo della prescrittibilità limitata ai casi di iperespressione della proteina ligando di morte cellulare programmata-1 (Programmed Death Ligand-1 - PD-L1).

Un’ulteriore svolta è stata rappresentata dall’approvazione dell’anticorpo farmaco coniugato (antibody-drug conjugate - ADC) sacituzumab govitecan (SG). SG si lega all’antigene di superficie Trop-2 che risulta iperespresso nell’85-90% delle neoplasie e in particolar modo nei TNBC rispetto alle forme luminali6.

Il meccanismo d’azione di SG, caratterizzato da internalizzazione mediata da Trop-2 e rilascio extracellulare del payload SN-38 con conseguente “bystander effect”, potrebbe teoricamente risultare particolarmente efficace sia in contesti di eterogeneità clonale sia in casi di diffusione infiltrativa superficiale e localizzazioni peculiari come quelle cutanee, sottocutanee o la carcinomatosi peritoneale7. L’approvazione si è basata sui risultati dello studio ASCENT, che ha coinvolto 529 pazienti con mTNBC pluritrattata. SG ha migliorato in maniera statisticamente e clinicamente significativa la PFS (hazard ratio [HR] 0,41,95% CI 0,33-0,52; PFS mediana 4,8 vs 1,7 mesi) e l’OS (HR 0,51, 95% CI 0,42-0,63; OS mediana 11,8 vs 6,9 mesi) rispetto alle terapie standard, rappresentando l’opzione terapeutica da preferire in questo setting di malattia8.

Inoltre, anche i vari studi di real-world propendono in questa direzione indicando come l’uso precoce in seconda linea determini un maggiore vantaggio in termini di outcome9,10.

Inoltre, nello studio ASCENT sono state arruolate anche pazienti con recidiva precoce, entro i 12 mesi, dal termine del trattamento chemioterapico effettuato nel setting neoadiuvante e/o adiuvante.

In questo sottogruppo di pazienti di fatto chemioresistenti è stata condotta una sotto-analisi esploratoria da cui è emerso come SG performi bene sia in termini di PFS (PFS mediana 5,7 mesi vs 1,5 mesi; HR 0,41;95% CI 0,22-0,76) sia di OS (OS mediana 10,9 mesi vs 4,9 mesi; HR 0,51; 95% CI 0,28-0,91).11

La serie di casi clinici presentata in questo numero è dedicata a popolazioni speciali e a quanto sia fondamentale il mantenimento dell’intensità di dose.

Una manifestazione sebbene non frequente ma tipica del carcinoma mammario è la tendenza alla metastatizzazione cutanea12.

L’incidenza complessiva di metastasi cutanee si aggira tra lo 0,7% e il 9%, comprendendo fino al 2% di tutti i tumori cutanei. Nella maggior parte dei casi appaiono come noduli cutanei che non provocano sintomatologia ma meritevoli di tipizzazione e di accurata diagnosi differenziale. Una meta-analisi ha dimostrato come il tumore mammario sia quello che più frequentemente causa localizzazioni cutanee rispetto ad altre neoplasie solide (con un’incidenza del 24%). In particolar modo l’adenocarcinoma duttale è quello che si associa maggiormente alla comparsa di secondarismi cutanei e la parete toracica anteriore rappresenta la sede di elezione in virtù di una diffusione linfatica alla cute sovrastante.

Oltre al più comune quadro caratterizzato dalla comparsa dei noduli cutanei duri di consistenza e delle dimensioni variabili da uno a tre centimetri si possono evidenziare quadri più complessi con manifestazioni di tipo dermatitico (dermatitis-like metastases), quadri di cellulite (cellulitis), quadri associati a teleangectasie (telangiectatic carcinoma). Purtroppo, non mancano quadri con interessamento a corazza della parete toracica e addominale che possono causare dolore e limitazione funzionale nonché essere causa di sviluppo di sovrainfezioni batteriche e fungine soprattutto nei casi associati a necrosi e ulcerazione12.

In questi casi è fondamentale avere a disposizione farmaci che riescano a raggiungere il sito cutaneo e sottocutaneo e che possano determinare delle risposte significative e durature nonché il miglioramento della sintomatologia dolorosa che può accompagnarsi alle manifestazioni cutanee.

La chemioterapia sistemica rappresenta il trattamento maggiormente utilizzato nella terapia delle lesioni cutanee, eventualmente associato a chirurgia escissionale, radioterapia o elettrochemioterapia in caso di lesioni solitarie o con intento palliativo. L’elettrochemioterapia consiste nell’associazione di elettroporazione e chemioterapia a basse dosi. In quest’ultimo caso, in genere, viene utilizzata la bleomicina12,13. Oggi, con l’utilizzo nella pratica clinica degli ADC avrà sempre più importanza raccogliere le evidenze a supporto della loro efficacia nei quadri di interessamento cutaneo. È chiaro che in questi casi il mantenimento dell’intensità di dose in un contesto già così difficile da trattare sia auspicabile.

L’utilizzo dei fattori di crescita dei globuli bianchi, noti come fattori di stimolazione delle colonie di Granulociti (Granulocyte colony-stimulating factor - G-CSF), utilizzati in profilassi primaria o secondaria, consente di preservare l’intensità di dose e di evitare in taluni casi riduzioni di dosaggio che potrebbero risultare inappropriate.

Un altro contesto particolare in cui il mantenimento dell’intensità di dose risulta cruciale potrebbe essere rappresentato dal sito encefalico, considerata la prognosi estremamente sfavorevole.

Nello studio ASCENT sono state arruolate un totale di 61 pazienti con metastasi cerebrali (brain metastases - BM) stabili, di cui 32 sono state trattate con SG8.

Dall’analisi di sottogruppo effettuata nella popolazione con BM è emerso che le pazienti trattate con SG avevano una PFS numericamente superiore al braccio di controllo trattato con monochemioterapia standard (la PFS mediana per il gruppo SG rispetto al gruppo TPC è stata di 2,8 vs 1,6 mesi [HR 0,68; 95% CI 0,38-1,23]) e una sopravvivenza pressappoco sovrapponibile (l’OS mediana è stata di 7,0 vs 7,5 mesi [HR 0,96; 95% CI 0,55-1,68])14.

Recenti evidenze sia precliniche sia cliniche stanno evidenziando che SG risulta essere attivo a livello encefalico. Infatti, in modelli preclinici è emerso che il metabolita attivo di SG, l’SN-38, sia in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (BEE) e questo dovrebbe risultare ad appannaggio sia delle metastasi cerebrali stabili sia di quelle attive14,15.

Oggi, è prioritario raccogliere evidenze dalla real-world relative al trattamento di pazienti con BM e SG16.

Ultima condizione meritevole di considerazione è la personalizzazione del trattamento in caso di oligoprogressione17. Sebbene le evidenze a supporto dei trattamenti loco-regionali in caso di oligoprogressione nel mTNBC siano scarse e si limitino per lo più a serie cliniche isolate, oggi emerge la necessità in casi selezionati di un approccio multidisciplinare che possa contemplare anche il trattamento loco-regionale in taluni casi di oligoprogressione in caso di terapia con SG.

Casi clinici

I casi clinici che seguiranno ci offrono la possibilità di valutare in contesti emblematici di pratica clinica reale l’efficacia di SG.

Il primo caso, riportato da Barbero18, risulta molto particolare: una donna di 69 che presenta una singola metastasi cerebrale e metastasi linfonodali mediastiniche. La paziente in anamnesi riportava un pregresso TNBC diagnosticato 5 anni prima e per il quale era stata sottoposta a intervento chirurgico radicale e chemioterapia precauzionale con antracicline e taxani.

Essendo la lesione cerebrale singola e avendo necessità anche di una tipizzazione istologica si è provveduto a intervento di resezione chirurgica e successiva RT su letto tumorale dopo la conferma istologica di mTNBC presente in anamnesi.

La paziente inizia il trattamento con SG in terza linea quando si evidenzia nuova progressione encefalica non meritevole di trattamento radioterapico mirato e che determinava sintomi come vertigini soggettivi e lievi disturbi dell’equilibrio.

Questo caso è paradigmatico perché mostra come SG risulti attivo in caso di BM, e in questo caso specifico nel caso di metastasi cerebrali attive, prevenendo non solo la progressione intracranica ma comportando anche un miglioramento della sintomatologia neurologica16.

Il secondo caso, descritto da Barchiesi et al.19, riporta la storia clinica di una paziente che all’età di 46 anni ha ricevuto la diagnosi di TNBC destro in stadio precoce per cui è stata sottoposta a intervento chirurgico radicale di mastectomia destra con linfoadenectomia ascellare omolaterale e successivamente a trattamento chemioterapico precauzionale con antracicline e taxani. Dopo circa tre anni di follow-up in cui è risultata libera da malattia si evidenzia una sospetta ripresa linfonodale ascellare destra che viene sottoposta ad accertamento bioptico con la finalità di ricaratterizzare la malattia metastatica in accordo con le recenti evidenze scientifiche20.

La paziente dopo una prima linea di combinazione con atezolizumab + nabpaclitaxel inizia SG come seconda linea di trattamento con un quadro di malattia cutanea estesa con compromissione della qualità di vita. L’inizio di terapia con SG comporta non solo una risposta rapida e obiettivabile, ma anche un miglioramento della sintomatologia algica. Questo caso risulta da attenzionare non solo per la risposta rapida, ma anche per la durata, offrendo la possibilità di riscontrare in contesti clinici casi di malattia con lunghe sopravvivenze (long responder) e con netto miglioramento della qualità di vita10,21.

Il terzo caso, descritto da Gambi et al.22, è un caso singolare di TNBC lungo sopravvivente in cui l’alternarsi di molte linee terapeutiche per setting metastatico a strategie di interventi loco-regionali si è mostrata la strategia vincente.

Chiaramente, questo tipo di approccio va valutato caso per caso e oggi, con l’introduzione in pratica clinica degli ADC, la combinazione di trattamento loco-regionale e la prosecuzione dell’ADC in casi selezionati di oligoprogressione potrebbe essere una valida opzione soprattutto nei casi di lunga risposta all’ADC e chemio-refrattarietà.

Conclusioni

Gli ADC, e in particolare SG nel caso specifico del TNBC, hanno determinato una svolta epocale nel management terapeutico.

La particolarità intrinseca del linker idrolizzabile di SG nonché il noto effetto bystander consentono la diffusione del farmaco in siti difficili come i tessuti molli e le lesioni cutanee nonché il santuario encefalico.

Avere oggi a disposizione armi terapeutiche così raffinate che riescono ad andare al di là delle risposte e dei benefici ottenuti con i classici trattamenti chemioterapici ci impone anche delle decisioni oculate nei casi di oligoprogressione.

È indubbio che il mantenimento dell’intensità di dose, ricorrendo alle misure necessarie di profilassi con cGSF quando necessario, e la profilassi primaria per la nausea e il vomito rappresentino il gold standard di fronte a una malattia la cui caratteristica intrinseca è la rapida velocità di proliferazione.

Conflitto di interessi: l’autrice ha effettuato consulting/advisor per: Roche, AstraZeneca, Lilly, Daiichi Sankyo, Novartis, Seagen, MSD, Gilead, Pfizer, Pierre-Fabre, Menarini; ricevuto honoraria da: Novartis, Lilly, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Veracyte, Pfizer, Gilead, MSD; ricevuto research funding to the institution da: Gilead; ricevuto travel, accomodation, expenses da: Lilly, Novartis, Gilead, Accord. Ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico.

Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

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