Trattamento di lunga durata con sacituzumab govitecan di una paziente affetta da recidiva encefalica di neoplasia mammaria triplo negativa, PD-L1 negativa, BRCA 1-2 wild-type

Valentina Barbero1

1Aom Irccs, Ospedale Policlinico San Martino, Genova.

Pervenuto il 7 aprile 2026. Accettato il 10 aprile 2026.

Riassunto. Viene descritto il caso clinico di una paziente di 64 anni sottoposta a mastectomia con biopsia del linfonodo sentinella e successiva chemioterapia adiuvante con antracicline e taxani per carcinoma duttale infiltrante triplo negativo BRCA wild-type che dopo circa 5 anni ha presentato recidiva di malattia cerebrale e ai linfonodi mediastinici trattata con asportazione neurochirurgica della lesione encefalica, radioterapia sul letto tumorale e CT di prima linea con capecitabina. Dopo 4 mesi, per progressione di malattia extracerebrale e scarsa tolleranza gastrointestinale alla CT orale, la paziente è stata avviata a CT di seconda linea con schema CMF con risposta completa metabolica sulle localizzazioni extracraniche. Successivamente, per progressione cerebrale clinicamente sintomatica in assenza di recidiva extracranica e dopo valutazione multidisciplinare, la paziente è stata avviata a terapia di terza linea con sacituzumab govitecan con miglioramento sintomatico e lungo periodo di stabilità clinica e radiologica nonostante la riduzione di dose.

Parole chiave. Carcinoma mammario triplo negativo, metastasi cerebrali, multidisciplinarietà, qualità di vita, sacituzimab govitecan.

Long-term treatment with sacituzumab govitecan in a patient with brain metastases from triple-negative breast cancer, PD-L1-negative, BRCA1/2 wild-type.

Summary. We report the clinical case of a 64-year-old female patient who underwent a mastectomy with sentinel lymph node biopsy followed by adjuvant chemotherapy with anthracyclines and taxanes for triple-negative, BRCA wild-type invasive ductal carcinoma. Approximately five years later, she presented with recurrence of the disease in the brain and mediastinal lymph nodes, which was treated with neurosurgical resection of the brain lesion, radiotherapy to the tumour bed and first-line chemotherapy with capecitabine. After 4 months, due to progression of extra-cranial disease and poor gastrointestinal tolerance to oral chemotherapy, the patient was started on second-line chemotherapy with a CMF regimen, achieving a complete metabolic response in the extra-cranial sites. Subsequently, due to clinically symptomatic brain progression in the absence of extracranial recurrence and following multidisciplinary assessment, the patient was started on third-line therapy with sacituzumab govitecan, resulting in symptomatic improvement and a long period of clinical and radiological stability despite dose reduction.

Key words. Brain metastases, multidisciplinary approach, quality of life, sacituzumab govitecan, triple-negative breast cancer.

Introduzione

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è uno dei sottotipi più eterogenei e aggressivi di carcinoma mammario, caratterizzato da una prognosi sfavorevole, recidive precoci e un’elevata propensione alle metastasi cerebrali, che colpiscono circa il 30-50% delle pazienti. Le metastasi cerebrali nel TNBC spesso si associano a prognosi sfavorevole nel breve termine e a breve intervallo tra la diagnosi e il coinvolgimento cerebrale. La sopravvivenza globale mediana (mOS) delle pazienti affette da TNBC con metastasi cerebrali è spesso inferiore a 6 mesi. Permangono alcune aree di incertezza nella scelta delle opzioni terapeutiche specifiche per ciascuna paziente affetta da TNBC avanzato. L’uso di inibitori dei checkpoint immunitari mirati alla via PD-1/PD-L1 ha cambiato il panorama terapeutico del TNBC, ma nella malattia PD-L1-negativa la chemioterapia rimane lo standard, nonostante i bassi tassi di risposta e la breve sopravvivenza libera da progressione (PFS). Il sacituzumab govitecan (SG) è un anticorpo farmaco coniugato (ADC) composto da un anticorpo diretto contro l’antigene 2 della superficie cellulare del trofoblasto umano, espresso nella maggior parte dei tumori al seno, accoppiato a SN-38 (inibitore della topoisomerasi I) tramite un linker idrolizzabile1.

La barriera emato-encefalica limita l’efficacia sistemica del farmaco, rendendo difficile il trattamento delle metastasi cerebrali. Nello studio di fase 3 ASCENT2, uno studio randomizzato che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di SG rispetto alla chemioterapia a scelta del medico in pazienti con TNBC metastatico recidivante o refrattario, erano eleggibili le pazienti con metastasi cerebrali stabili da almeno 4 settimane prima del trattamento con un limite massimo del 15%, ma lo studio ha escluso le pazienti con metastasi attive al sistema nervoso centrale o leptomeningee. Nello studio, il 12% delle pazienti presentava metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili al basale (gruppo SG, n=32; gruppo TPC, n=29).

Le pazienti con metastasi cerebrali sono state escluse dall’analisi dell’endpoint primario, ma le analisi di efficacia hanno coinvolto l’intera popolazione dello studio. Lo studio ha dimostrato un beneficio significativo della SG rispetto alla chemioterapia in termini di PFS (HR, 0,41; p<0,001) e OS (HR, 0,48; p<0,001). La percentuale di pazienti con una risposta obiettiva era più alta con SG rispetto alla chemioterapia (35% vs 5%). Un beneficio clinico simile in termini di PFS e OS è stato osservato nell’intera popolazione dello studio composta da pazienti con o senza metastasi cerebrali. L’analisi di sottogruppo dello studio ASCENT nei pazienti con metastasi cerebrali stabili ha mostrato una PFS mediana numericamente più elevata di 2,8 mesi con SG rispetto a 1,6 mesi con la chemioterapia. Il profilo di sicurezza nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali era coerente con il profilo osservato nell’intera popolazione di sicurezza dello studio ASCENT. Recenti dati da studi di real-world e da studi di “window-of-opportunity” con SG hanno ampliato le evidenze sia per le lesioni stabili sia per quelle attive, confermando che SG attraversa la barriera emato-encefalica e che il principio attivo, SN-38, raggiunge concentrazioni terapeutiche nel tessuto cerebrale3-5.

I dati provenienti da studi retrospettivi e osservazionali hanno fornito ulteriori evidenze sull’efficacia intracranica in termini di tasso di controllo della malattia e tassi di risposta delle metastasi cerebrali stabili e hanno evidenziato prove di attività del farmaco anche nelle metastasi cerebrali attive.

Non sono state segnalate differenze nel profilo di sicurezza del farmaco nella popolazione con metastasi cerebrali.

Caso clinico

Alla fine del 2021 giungeva alla nostra attenzione una donna di 64 anni sottoposta a intervento neurochirurgico di asportazione di singola lesione encefalica parietale con diagnosi istologica di carcinoma di derivazione mammaria ER negativo PR negativo Ki67 60% HER2 score 0 PD-L1 negativo. La paziente nel 2016 era stata sottoposta a mastectomia nipple sparing sinistra con biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) per carcinoma duttale infiltrante poco differenziato pT1c G3 N0 (0/1sn) M0 ER negativo PR negativo Ki67 52% HER2 score 0. Dopo la chirurgia mammaria la signora era stata sottoposta a CT adiuvante con EC90 q21 x 4 + paclitaxel 80 q7 x 12. In considerazione della familiarità per neoplasia mammaria e della diagnosi di neoplasia triplo negativa in accordo con la normale pratica clinica, era stata sottoposta a test BRCA risultato wild-type.

In anamnesi la signora, fumatrice di 5 sigarette al giorno dall’età di 20 anni, presentava esclusivamente una storia di dislipidemia in terapia medica. La ristadiazione dopo l’intervento neurochirurgico eseguita con TC tb e PET TC (FDG) aveva evidenziato localizzazioni linfonodali mediastiniche con patologico accumulo del radiofarmaco in sede mediastinica (paratracheale, all’angolo tracheobronchiale e sottocarenale bilateralmente).

In conclusione la signora risultava affetta da recidiva di TNBC a circa 5 anni dalla chirurgia mammaria con localizzazione singola encefalica trattata con chirurgia radicale e successiva RT su letto tumorale e con localizzazioni linfonodali mediastiniche non sintomatiche.

In considerazione del carico di malattia viscerale non elevato, in paziente asintomatica, è stata avviata a CT di prima linea con capecitabina. Alla prima rivalutazione strumentale dopo circa 4 mesi la PET TC (FDG) evidenziava la persistenza delle localizzazioni linfonodali ma la comparsa di una singola localizzazione polmonare e di una piccola lesione sternale. La RM encefalo dimostrava unicamente una circoscritta alterazione di segnale a carico della sostanza bianca sottostante la cavità post-chirurgica parietale sinistra, reperto di verosimile natura gliotica. Per tale motivo, anche in considerazione della scarsa tolleranza gastrointestinale alla terapia orale, abbiamo avviato CT di seconda linea con schema CMF in considerazione del pregresso trattamento adiuvante con antracicline e taxani in accordo con le preferenze della paziente.

Dopo 4 mesi la PET risultava in risposta completa metabolica e anche la RM encefalo risultava negativa per segni di ripresa di malattia in noti esiti radio-chirurgici. Alle successive ristadiazioni la signora manteneva un quadro di risposta completa sulle localizzazioni intra- ed extra-craniche.

Nel settembre 2023 la paziente riferiva la comparsa di vertigini soggettive e modeste alterazioni dell’equilibrio con riscontro alla RM encefalo di recidiva di malattia in sede parietale sinistra nel contesto del cavo chirurgico e in sede di circoscritta area di alterato segnale iuxtacorticale frontale precentrale sinistra al vertice. La ristadiazione risultava negativa per localizzazioni extracraniche. La malattia encefalica per le esigue dimensioni e per la sede è stata giudicata non suscettibile di ulteriore trattamento neurochirurgico e in accordo con i colleghi radioterapisti, per evitare un immediato trattamento RT panencefalico, abbiamo avviato terapia di terza linea con SG.

Dopo il primo ciclo è stato necessario effettuare una riduzione di dose per astenia intensa e nausea G2 persistente nonostante terapia antiemetica massimale. Dopo il quarto ciclo abbiamo effettuato una seconda riduzione di dose per astenia e diarrea G2 persistente che inficiava la qualità di vita. Alla prima RM encefalo di ristadiazione la malattia risultava stabile e la paziente riferiva netto miglioramento clinico. Le successive ristadiazioni con RM encefalo sono risultate negative per ulteriori localizzazioni di malattia e si è osservata netta riduzione dell’area di alterato segnale frontale precentrale sinistra.

La paziente prosegue tuttora la terapia con SG e risulta in buone condizioni generali eccetto per la comparsa di diabete mellito verosimilmente da correlare a trattamento steroideo pregresso. In conclusione la terapia con SG ha consentito di mantenere un lungo controllo di malattia in una paziente giovane già sottoposta a trattamento locoregionale su lesione encefalica.

Conclusione

Il caso dimostra l’efficacia di SG nel garantire un controllo intracranico prolungato della malattia in una paziente con TNBC permettendo di differire trattamenti più invasivi come la radioterapia panencefalica. Si tratta di una paziente con malattia triplo negativa recidivata non precocemente (a circa 5 anni dalla diagnosi) e particolarmente responsiva ai trattamenti oncologici. La seconda recidiva di malattia è stata caratterizzata da quota modesta di malattia encefalica. Il caso clinico consente anche di sottolineare l’importanza delle frequenti rivalutazioni cliniche e strumentali con RM cerebrale nelle pazienti con storia di malattia triplo negativa. Infine, anche a causa dell’eterogeneità della malattia, si evidenzia la necessità di affrontare la sfida del trattamento delle pazienti TNBC con metastasi cerebrali stabili e attive sia con studi prospettici sia mediante l’analisi di dati di real world.

Conflitto di interessi: l’autrice dichiara di aver effettuato advisory board/grants/travel expenses per: Lilly, Pfizer, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Istituto Gentili, Gilead, Italfarmaco; ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico.

Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

Bibliografia

1. Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2021; 384: 1529-41.

2. Hurvitz SA, Bardia A, Punie K, et al. Subgroup analyses from the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer 2024; 10: 33.

3. Balinda HU, Kelly WJ, Kaklamani VG, et al. Sacituzumab govitecan in patients with breast cancer brain metastases and recurrent glioblastoma: a phase 0 window-of-opportunity trial. Nat Commun 2024; 15: 1-11.

4. Loirat D, De Moura A, Korbi S, et al. 216P - Sacituzumab govitecan in metastatic triple negative breast cancer: efficacy - with a focus on brain metastases - and toxicity in a real-world cohort (ID 420). Paper presented at: ESMO Breast Cancer Congress 2023; 12 maggio.

5. Grinda T, Morganti S, Hsu L, et al. Real-world outcomes with sacituzumab govitecan among breast cancer patients with central nervous system metastases. NPJ Breast Cancer 2025; 11: 22.