Efficacia di sacituzumab govitecan nel carcinoma mammario metastatico pluritrattato e gestione clinica delle oligoprogressioni

Valentina Gambi1, Laura Roazzi1, Alberto Agostara1, Gabriele Ciarlo1, Nertila Cara1

1MD Oncologia, Asst Ospedale Niguarda, Milano.

Pervenuto il 23 marzo 2026. Accettato il 31 marzo 2026.

Riassunto. Il caso descritto si riferisce a una donna di 54 anni alla diagnosi di carcinoma mammario triplo negativo, che esordisce con malattia metastatica a livello mammario, linfonodale ascellare, cutaneo ed epatico. Il percorso diagnostico-terapeutico si sviluppa per oltre 8 anni e alterna l’utilizzo di terapia standard in base alla disponibilità di evidenze scientifiche e trattamenti locali per oligoprogressioni, garantendo alla paziente una lunga sopravvivenza con una buona qualità di vita, fino alla possibilità di utilizzare sacituzumab govitecan che ha ricevuto per 45 cicli complessivi. Il caso è completato da profilazione genetica e molecolare NGS ed esplora la possibilità di proseguire il trattamento con sacituzumab govitecan in caso di oligoprogressione.

Parole chiave. Carcinoma mammario metastatico, oligoprogressione, qualità di vita, sacituzumab govitecan, sopravvivenza.

Efficacy of sacituzumab govitecan in multi-treated metastatic breast cancer and clinical management of oligoprogressions.

Summary. The case described concerns a 54-year-old woman diagnosed with triple-negative breast cancer, which initially presented with metastatic disease in the breast, axillary lymph nodes, skin, and liver. The diagnostic and therapeutic process lasted over eight years and alternated the use of standard therapy based on available scientific evidence and local treatments for oligoprogression, ensuring the patient a long survival with a good quality of life, up to the point of being able to use sacituzumab govitecan, which she received for 28 cycles. The case is completed by genetic and molecular NGS profiling and explores the possibility of continuing treatment with sacituzumab govitecan in case of oligoprogression.

Key words. Metastatic breast cancer, oligoprogression, quality of life, sacituzumab govitecan, survival.

Introduzione

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è una forma particolarmente aggressiva che presenta un rischio elevato di metastasi entro 3 anni dalla diagnosi. Il TNBC non esprime i principali recettori ormonali (recettore degli estrogeni [ER], recettore del progesterone [PR]) e il recettore 2 del fattore di crescita epidermico (HER2). Per questo motivo, in assenza di bersagli terapeutici, la chemioterapia ha rappresentato per anni l’unico trattamento disponibile.

A partire dal 2019, sono diventate disponibili nuove terapie mirate per il TNBC, tra cui gli inibitori della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARPi) per i pazienti con mutazioni germinali di BRCA1/2 o l’uso combinato di vari inibitori di PD-(L)1 o PD-1 con la chemioterapia.

Un’analisi retrospettiva ha dimostrato una variazione minima dei tassi di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con TNBC metastatico (mTNBC) in seguito all’introduzione degli inibitori di PARP e PD-(L)1 da 10,9 mesi a 11,9 mesi1.

Per questo motivo l’introduzione di nuove strategie terapeutiche come gli anticorpi farmaco coniugati (ADC) è stata di grande importanza.

L’efficacia e la sicurezza di sacituzumab govitecan (SG) verso la TPC (terapia a scelta dello sperimentatore) nel mTNBC sono state valutate nello studio ASCENT (IMMU132-05), che ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) nei pazienti trattati con SG rispetto a TPC con un rapporto di rischio (HR), rispettivamente, di 0,41 (n=468; IC al 95%: 0,32, 0,52; valore p<0,0001) e di 0,48 (n=468; IC al 95%: 0,38, 0,59; valore p<0,0001). La PFS mediana è stata di 5,6 mesi vs 1,7 mesi; la OS mediana è stata di 12,1 mesi vs 6,7 mesi, nei pazienti trattati rispettivamente con SG e con TPC2-4.

Nel caso clinico descritto, la scelta di sequenze terapeutiche standard e trattamenti locali per oligoprogressioni5,6 ha permesso alla paziente di accedere a SG, ottenendone una PFS di oltre 33 mesi, vantaggio ottenuto anche ricorrendo a trattamenti locali sulle oligoprogressioni asintomatiche.

Caso clinico

Una donna di 54 anni, senza significativa familiarità per neoplasie mammarie o ovariche, giungeva all’osservazione nell’agosto 2018 per la presenza di una voluminosa massa alla mammella destra. L’ecografia mammaria e la mammografia evidenziavano una lesione di circa 8 × 7 cm. La stadiazione mediante PET-TC mostrava ipercaptazione patologica a livello della mammella destra, del cavo ascellare omolaterale e del fegato, compatibile con malattia metastatica all’esordio.

La biopsia cutanea della lesione mammaria documentava un carcinoma infiltrante di alto grado (G3). L’analisi immunoistochimica evidenziava negatività per i recettori estrogenici (ER 0%) e progestinici (PR 0%), assenza di iperespressione di HER2 (c-erbB2 0) e un indice proliferativo Ki-67 del 66%, configurando il quadro di mTNBC.

Tra settembre e dicembre 2018 la paziente veniva sottoposta a tre cicli di chemioterapia con epirubicina, cisplatino e capecitabina, con evidenza radiologica di progressione di malattia.

Nel gennaio 2019 veniva quindi avviato trattamento con nab-paclitaxel; tuttavia, nel maggio 2019 si documentava ulteriore progressione locale di malattia. Nel giugno 2019 veniva intrapreso un nuovo schema chemioterapico con carboplatino e paclitaxel settimanale, con progressione locale dopo circa sei settimane di trattamento.

Nel luglio 2019 la terapia veniva modificata con doxorubicina liposomiale somministrata settimanalmente per tre cicli, successivamente associata a ciclofosfamide per ulteriori tre somministrazioni fino ad agosto 2019, con ulteriore progressione sistemica di malattia. Tra agosto 2019 e aprile 2020 veniva effettuato un rechallenge con nab-paclitaxel.

Nell’ottobre 2019, a causa di ulcerazione della massa mammaria, la paziente veniva sottoposta a mastectomia destra con svuotamento del cavo ascellare a scopo palliativo. L’esame istologico definitivo confermava carcinoma infiltrante con stadiazione pT4N0Mx, con ER e PR negativi, HER2 negativo e Ki-67 pari al 90%.

Nel gennaio 2020 un’ecografia addominale evidenziava incremento dimensionale di una lesione epatica metastatica. La risonanza magnetica addominale eseguita nel maggio 2020 confermava progressione della lesione epatica, che raggiungeva dimensioni di 42 × 35 mm. Veniva proposta resezione chirurgica della lesione epatica isolata, ma la paziente rifiutava il trattamento.

Veniva pertanto avviata chemioterapia con gemcitabina e vinorelbina (giorni 1 e 8 ogni 21 giorni), temporaneamente sospesa per consentire trattamento radioterapico. Nel giugno 2020 la paziente veniva sottoposta a radioterapia stereotassica (SBRT) sulla lesione epatica del segmento IV (54 Gy in 3 frazioni).

Alla rivalutazione con RMN epatica nel settembre 2020 si osservava la comparsa di ulteriori tre lesioni epatiche nel lobo sinistro, per cui veniva effettuato un secondo trattamento SBRT (30 Gy in 5 frazioni).

Nell’ottobre 2020 veniva avviata chemioterapia con schema ciclofosfamide, metotrexate e fluorouracile (CMF). Le rivalutazioni radiologiche di gennaio e marzo 2021 documentavano stabilità di malattia, consentendo la prosecuzione del trattamento fino a maggio 2021.

Nel giugno 2021 la RMN epatica evidenziava stabilità della malattia con involuzione fibroadiposa della lesione del IV segmento, mentre la TC torace-addome mostrava progressione linfonodale mediastinica. Tra luglio e agosto 2021 la paziente veniva quindi sottoposta a radioterapia ipofrazionata (45 Gy in 15 sedute) sulla finestra aorto-polmonare e sulla regione sottocarenale.

Le successive rivalutazioni radiologiche effettuate a settembre 2021, novembre 2021 e marzo 2022 evidenziavano sostanziale stabilità di malattia, con lieve riduzione delle adenopatie mediastiniche.

Nel luglio 2022 la TC total body evidenziava progressione polmonare, con incremento di lesioni nodulari nello sfondato cardiofrenico destro e presenza di versamento pleurico destro saccato, mentre le metastasi epatiche risultavano sostanzialmente stabili.

Dal 7 luglio 2022 veniva avviato trattamento con SG, somministrato ogni 21 giorni con supporto di fattori di crescita granulocitari per neutropenia. Le rivalutazioni radiologiche di settembre 2022, dicembre 2022 (figura 1) e marzo 2023 documentavano stabilità di malattia.

Il trattamento veniva pertanto proseguito, raggiungendo il ciclo 17 nell’ottobre 2023 e un totale di ulteriori 28 cicli tra novembre 2023 e settembre 2025.




Alla rivalutazione TC di gennaio 2024 si evidenziava progressione di malattia a livello pleurico. Considerate le limitate opzioni terapeutiche sistemiche disponibili, tra il 14 e il 21 febbraio 2024 la paziente veniva sottoposta a radioterapia stereotassica su una lesione del lobo medio polmonare, una lesione paracardiaca destra (30 Gy) e una lesione paravertebrale destra (36 Gy). Successivamente veniva ripreso il trattamento con SG.

Alla TC total body eseguita nel settembre 2025 si osservava progressione polidistrettuale di malattia, con incremento del versamento pleurico destro, progressione numerica e dimensionale delle metastasi polmonari e comparsa di interessamento peritoneale (figura 2).




Veniva proposta toracentesi terapeutico-diagnostica associata a biopsia epatica per ristadiazione biologica della malattia e valutazione di eventuale espressione HER2-low, al fine di considerare trattamento con trastuzumab deruxtecan; tuttavia, la paziente rifiutava la procedura.

Veniva quindi effettuata analisi genomica mediante NGS su biopsia liquida, che evidenziava una mutazione TP53 p.(Arg175His) (VAF 0,12%). L’analisi NGS eseguita su tessuto archiviato della mastectomia documentava la presenza di mutazione BRAF p.(Val600Glu), mutazione di TP53 (VAF 91%), copy number gain di MYC e amplificazione di CCNE1, oltre a varianti di significato incerto nei geni NOTCH2 e PDGFRB.

Il test germinale per BRCA1 e BRCA2 risultava negativo.

Alla luce delle limitate opzioni terapeutiche disponibili, la paziente veniva pertanto inviata a valutazione per arruolamento in protocolli clinici sperimentali.

Discussione e conclusioni

Il TNBC rappresenta circa il 15-20% di tutti i tumori della mammella ed è caratterizzato da un comportamento clinico aggressivo, elevata eterogeneità biologica e limitate opzioni terapeutiche rispetto agli altri sottotipi molecolari. In particolare, la prognosi dei pazienti con malattia metastatica rimane sfavorevole, con una sopravvivenza mediana generalmente inferiore rispetto ai tumori luminali o HER2-positivi.

Il caso presentato descrive il decorso clinico di una paziente con mTNBC de novo, caratterizzato da un’elevata aggressività biologica, testimoniata dall’alto indice proliferativo e dalla rapida progressione osservata durante le prime linee di chemioterapia. Nonostante la resistenza precoce a diversi regimi citotossici, il controllo della malattia è stato ottenuto attraverso un approccio multimodale comprendente chemioterapia sistemica, chirurgia palliativa e radioterapia stereotassica su diverse sedi metastatiche (figura 3).




Un aspetto particolarmente rilevante di questo caso è rappresentato dalla prolungata durata di trattamento con SG. Questo farmaco, un ADC diretto contro l’antigene Trop-2, ha dimostrato un significativo beneficio in termini di OS e PFS nei pazienti con mTNBC pesantemente pretrattato. Nello studio registrativo ASCENT, la durata mediana del trattamento e il controllo di malattia risultavano tuttavia significativamente inferiori rispetto a quanto osservato nella paziente descritta nel presente caso. Nel nostro caso, infatti, il trattamento è stato proseguito per oltre tre anni, con una stabilità di malattia prolungata, configurando una risposta clinica di durata eccezionale rispetto ai dati disponibili in letteratura.

Un ulteriore elemento di interesse è rappresentato dalla gestione della malattia oligoprogressiva mediante radioterapia stereotassica (stereotactic body radiotherapy - SBRT). Nel corso della storia clinica della paziente, la SBRT è stata utilizzata in diverse fasi della malattia per il trattamento di metastasi epatiche e polmonari isolate, consentendo il mantenimento di terapie sistemiche efficaci. Questo approccio riflette un crescente interesse verso strategie di trattamento locoregionale nelle forme oligometastatiche o oligoprogressive di carcinoma mammario, con l’obiettivo di prolungare il controllo di malattia e ritardare il passaggio a linee terapeutiche successive.

Nel caso descritto non è stata effettuata valutazione di PD-L1 perché per ragioni regolatorie non sarebbe stato possibile utilizzare pembrolizumab o atezolizumab. Allo stato attuale, per ottimizzare le possibilità terapeutiche nel mTNBC è necessario conoscere, oltre all’espressione di PD-L1, anche lo stato germinale di BRCA1 e 2 e lo stato di HER2 low.

Dal punto di vista molecolare, l’analisi genomica ha evidenziato la presenza di mutazione BRAFV600E, oltre a mutazioni di TP53, amplificazione di MYC e CCNE1. La mutazione di BRAF è un evento relativamente raro nel carcinoma mammario7,8, con una prevalenza stimata inferiore al 3%, ed è riportata più frequentemente in sottotipi particolari o in tumori con elevata instabilità genomica. In particolare, la variante BRAFV600E rappresenta una mutazione attivante ben caratterizzata in numerosi tumori solidi, tra cui melanoma, carcinoma del colon-retto e tumore polmonare non a piccole cellule, per i quali esistono terapie target approvate.

Nel carcinoma mammario, tuttavia, il ruolo terapeutico dell’inibizione della via MAPK/ERK rimane ancora oggetto di studio. Alcuni dati preliminari suggeriscono che pazienti con mutazioni attivanti di BRAF possano potenzialmente beneficiare di strategie terapeutiche mirate basate su inibitori di BRAF e MEK, sebbene l’evidenza clinica sia ancora limitata e prevalentemente derivata da piccoli studi o segnalazioni di casi.

Nel caso descritto, la presenza di tale alterazione molecolare, associata alla progressione di malattia dopo numerose linee terapeutiche, ha portato alla valutazione della paziente per arruolamento in protocolli clinici sperimentali, rappresentando una possibile opportunità terapeutica in un contesto di opzioni standard limitate.

Infine, questo caso evidenzia anche l’importanza della profilazione molecolare avanzata mediante tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (NGS) nelle fasi avanzate della malattia. L’identificazione di alterazioni genomiche potenzialmente targettabili può infatti aprire nuove prospettive terapeutiche, soprattutto nei pazienti con tumori rari o altamente refrattari alle terapie convenzionali.

In conclusione, il caso descritto sottolinea tre aspetti clinicamente rilevanti: la possibilità di ottenere un controllo prolungato di malattia con SG in pazienti selezionati con mTNBC, il ruolo potenziale della radioterapia stereotassica nella gestione dell’oligoprogressione e il valore della profilazione molecolare nell’identificazione di possibili opzioni terapeutiche sperimentali.

Conflitto di interessi: VG dichiara collaborazioni occasionali con Ely Lilly, AstraZeneca, Novartis, Gentili; ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico. Gli altri autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.

Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

Bibliografia

1. Punie K, Kurian AW, Ntalla I, et al. Unmet need for previously untreated metastatic triple-negative breast cancer: a real-world study of patients diagnosed from 2011 to 2022 in the United States. Oncologist 2025; 30: oyaf034.  

2. Bardia A, Tolaney S, Hurvits S. Final results from the randomized phase III ASCENT clinical trial in metastatic triple-negative breast cancer and association of outcomes by human epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 expression. J Clin Oncol 2024; 42: 1738-44.

3. Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al.; ASCENT Clinical Trial Investigators. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2021; 384: 1529-41.

4. Cortés J, Punie K, Barrios C, et al.; ASCENT-03 Clinical Trial Investigators. Sacituzumab govitecan in untreated, advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2025; 393: 1912-25.

5. Milano M, Valenza C, Ferrari A, et al. Metastasis-directed stereotactic radiotherapy and systemic treatment continuation for patients with oligoprogressive metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2025; 215: 115164.

6. Merloni F, Palleschi M, Casadei C, et al. Oligometastatic breast cancer and metastasis-directed treatment: an aggressive multimodal approach to reach the cure. Ther Adv Med Oncol 2023; 15: 17588359231161412.

7. Denkert C, Liedtke C, Tutt A, von Minckwitz G. Molecular alterations in triple-negative breast cancer-the road to new treatment strategies. Lancet 2017; 389: 2430-42.

8. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2015; 373: 726-36.