Sacituzumab govitecan nel trattamento di pazienti con tumore della mammella triplo negativo metastatico e scenari clinici complessi

ROBERTA CAPUTO1

1Ssd Ricerca clinica e traslazionale in senologia, Irccs Fondazione G. Pascale, Napoli.

Pervenuto su invito il 1° settembre 2026. Non sottoposto a revisione critica esterna alla redazione della rivista.

Introduzione

Il tumore della mammella si conferma come il primo tumore nel sesso femminile sia in termini di incidenza che di mortalità. Secondo le stime più recenti, nel 2025 in Europa sono stati registrati circa 383.360 nuovi casi di carcinoma mammario. Questo dato è in aumento rispetto agli anni precedenti e riflette una tendenza all’incremento dell’incidenza osservata non solo in Italia ma anche in diversi Paesi europei1,2. Stiamo assistendo a una vera e propria ondata epidemiologica. La diagnosi precoce grazie allo screening mammografico e il ricorso a terapie sempre più innovative e personalizzate rappresentano la strategia vincente. Il tumore della mammella triplo negativo (TNBC), caratterizzato dalla negatività dei recettori ormonali (<1% di espressione del recettore degli estrogeni e quello del progesterone) e del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2/c-erb-B2), valutato mediante immunoistochimica o ibridazione in situ, ancora oggi si conferma l’istotipo con la prognosi meno favorevole. D’altro canto negli ultimi anni abbiamo assistito a notevoli progressi sia nel management terapeutico della fase precoce sia della fase avanzata.

Oggi, le evidenze scientifiche internazionali supportano un approccio sistemico neoadiuvante anche nei tumori piccoli con dimensioni superiori al centimetro (cT1c cN0) e linfonodi negativi. In questi casi le linee guida sono concordi nel suggerire un trattamento chemioterapico con schedule sequenziali che prevedano l’uso di antracicline e taxani e l’aggiunta dei sali di platino quali il carboplatino alla terapia con taxani con schema settimanale3.

Per la malattia triplo negativa è oggi disponibile la combinazione di chemioterapia e immunoterapia con pembrolizumab per le pazienti affette da malattia in stadio precoce ad alto rischio di recidiva e che non hanno controindicazioni assolute al trattamento con inibitori di checkpoint immunitari (immune checkpoint inhibitors - ICI) sulla scorta delle evidenze maturate nello studio registrativo KEYNOTE-5224.

Nel trial KEYNOTE-522 l’aggiunta del pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante standard (paclitaxel, carboplatino, ciclofosfamide e antraciclina) ha portato a un miglioramento della sopravvivenza libera da eventi (event free-survival - EFS) a cinque anni dal 72,2% (95% CI 67,4-76,4) all’81,2% (95% CI 78,3-83,8)5.

A cinque anni è stato raggiunto anche il beneficio in sopravvivenza globale (overall survival - OS) andando dall’81,7% di pazienti vive (95% CI 77,5-85,2) nel braccio trattato con la terapia chemioterapica standard all’86,6% di pazienti vive e guarite (95% CI 84,0-88,8) nel braccio trattato con pembrolizumab e chemioterapia5.

Il vantaggio in termini di sopravvivenza va splittato in base al tipo di risposta ottenuta dopo la terapia neoadiuvante ed è strettamente correlato al raggiungimento o meno della risposta patologica completa (pathological complete response - pCR).

Diversi studi hanno dimostrato come il raggiungimento della pCR correli con outcome favorevoli sia in termini di EFS sia di OS6,7.

L’entità del beneficio correla con il sottotipo biologico e risulta estremamente significativa nel caso del TNBC oltre che nel tumore HER2+8.

Anche nello studio KEYNOTE-522 è stato confermato il ruolo fortemente prognostico della pCR: tra le pazienti con pCR, il 92,2% nel braccio sperimentale e l’88,2% nel braccio di controllo erano libere da eventi di EFS a cinque anni (HR 0,65; 95% CI 0,39-1,08); mentre tra le pazienti senza pCR, il 37,4% nel gruppo pembrolizumab-chemioterapia e il 47,7% nel gruppo placebo-chemioterapia hanno avuto un evento di EFS (HR 0,72; 95% CI 0,54-0,96)5.

Nonostante lo schema KEYNOTE-522 sia entrato in maniera dirompente nella nostra pratica clinica quotidiana, purtroppo stiamo iniziando a riscontrare casi di recidiva precoce (early-relapse) entro 12 mesi dal termine della terapia adiuvante con pembrolizumab.

La probabilità di una recidiva precoce è più elevata nei primi due anni dal termine del trattamento neoadiuvante e di fatto si evidenzia soprattutto nelle pazienti che presentano residuo tumorale di malattia all’esame istologico (residual cancer burden - RCB) con una probabilità che nel lavoro di Licata et al. si aggira tra il 69,4% e l’88,6% ed è proporzionale all’entità del residuo9.

Le pazienti con recidiva precoce hanno una prognosi sfavorevole con poche opzioni terapeutiche valide considerando che si tratta oramai di tumori chemioresistenti e con poche possibilità di risposta a una prima linea chemioterapica convenzionale associata a ICI qualora sia iperespresso il Ligando 1 della morte cellulare programmata (programmed death-ligand 1 - PD-L1).

Attualmente, grazie ai risultati positivi in termini di efficacia di studi condotti in prima linea metastatica che hanno visto l’utilizzo anticipato degli anticorpi farmaco coniugati (antibody drug coniugates - ADC) anche questi tumori possono essere trattati con terapie estremamente innovative10-12.

A onor del vero questo dato era già emerso dallo studio registrativo ASCENT, che ha coinvolto 529 pazienti con TNBC metastatico (mTNBC) pluritrattato. Nello studio la terapia sperimentale con sacituzumab govitecan (SG) ha migliorato in maniera statisticamente e clinicamente significativa la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival - PFS) (hazard ratio - HR 0,41,95% CI 0,33-0,52; PFS mediana 4,8 vs 1,7 mesi) e l’OS: HR 0,51, 95% CI 0,42-0,63; OS mediana 11,8 vs 6,9 mesi) rispetto alle terapie standard, divenendo il gold standard terapeutico in questo setting13.

Il trial ASCENT ha previsto la possibilità di arruolamento delle pazienti con recidiva precoce, considerando il trattamento ricevuto in neoadiuvante come una delle due linee di chemioterapia necessarie per l’inclusione, con l’obiettivo di definire il reale beneficio dell’impiego di SG rispetto alla mono-chemioterapia in questo sottogruppo di pazienti.

In questo sottogruppo di pazienti chemioresistenti è stata condotta una sottoanalisi esploratoria da cui è emerso che SG è efficace sia in termini di PFS (PFS mediana 5,7 mesi vs 1,5 mesi; HR 0,41; 95% CI 0,22-0,76) che di OS (OS mediana 10,9 mesi vs 4,9 mesi; HR 0,51; 95%CI 0,28-0,91)14.

Gli ADC rappresentano oggi un’arma terapeutica in più anche nel caso di istologie rare e particolarmente aggressive come il tumore metaplastico della mammella.

I tumori metaplastici della mammella (metaplastic breast carcinomas - MPBC) sono chemioresistenti, con poche opzioni terapeutiche e rappresentano un vero e proprio unmet medical need in ambito scientifico. Sebbene la stragande maggioranza di essi siano dei tumori triplo negativi, dal punto di vista genomico sono estremamente eterogenei e si caratterizzano per la presenza di mutazioni somatiche principalmente in TP53, PIK3CA e PTEN. Inoltre, spesso iperesprimono PD-L1 e hanno un ricco infiltrato linfocitario, il che li rende particolarmente adatti a strategie di combinazione con gli ICI15,16.

Recentemente, da studi di real-world emergono prove di efficacia di SG nei MPBC. Nell’ambito dell’ampio progetto multicentrico CEBCC-102, 13 pazienti con tumore metastatico metaplastico triplo negativo (metastatic metaplastic triple-negative breast cancer - mMpTNBC) sono state trattate con SG. È stato evidenziato un overall response rate (ORR) del 36,4% con un clinical benefit rate (CBR) del 45,5%. La mediana di PFS (mPFS) è stata di 3,2 mesi con una mediana di OS (mOS) di 8,9 mesi17.

Questi dati preliminari dimostrano come SG rappresenti un’indiscutibile opzione terapeutica nel mMpTNBC.

Oltre che nelle istologie rare e nei tumori chemioresistenti, SG è efficace anche in altri contesti prognosticamente sfavorevoli come la presenza di malattia encefalica.

Dall’analisi di sottogruppo dello studio ASCENT è emerso che nelle pazienti con metastasi cerebrali (brain mets - BM) trattate con SG la PFS era numericamente superiore al braccio di controllo trattato con monochemioterapia standard (la mPFS per SG vs TPC era di 2,8 vs 1,6 mesi [HR 0,68; 95% CI 0,38-1,23]) con una sopravvivenza pressappoco sovrapponibile (la mOS era di 7,0 vs 7,5 mesi [HR 0,96; 95% CI 0,55-1,68])18.

Nello studio ASCENT erano state incluse in totale 61 pazienti con BM stabili e, di queste, 32 erano state trattate con SG.

Recenti evidenze precliniche e cliniche supportano l’efficacia di SG a livello encefalico19,20. Dal punto di vista biologico in modelli preclinici è emerso che il metabolita attivo di SG, l’SN-38, sia in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (BEE) e questo dovrebbe risultare ad appannaggio sia delle metastasi cerebrali stabili sia di quelle attive21.

Casi clinici

I casi clinici descritti in questo numero ci offrono la possibilità di valutare l’efficacia di SG in scenari clinici complicati e di non semplice gestione.

Il primo caso, esposto da Battaglia22, rappresenta una delle challenges più difficili da trattare. Si tratta di una donna la cui malattia esordisce con un quadro mastitico e per la quale inizia la terapia neoadiuvante secondo lo schema KEYNOTE-522, riportando un residuo di malattia all’esame istologico nel post-operatorio. In corso di pembrolizumab adiuvante la paziente ricade con comparsa di lesioni ossee a distanza. Questo scenario inserito nell’ambito di un quadro di chiara chemio e immunoresistenza impone la massima attenzione.

Le recentissime evidenze scientifiche supportano fin da subito l’utilizzo degli ADC, ma adattandoci al periodo storico in cui la paziente è stata trattata la scelta più ragionevole è stata rappresentata dall’avvio della monochemioterapia con un farmaco orale come la capecitabina non cross-resistente.

SG somministrato in seconda linea consente non solo di cambiare la prognosi della paziente, ma di migliorarne la qualità di vita rappresentando l’opzione terapeutica preferenziale nei temibili casi di early relapse.

Il secondo caso, descritto da D’Onofrio23, ci riporta, invece, a uno scenario di pratica clinica reale. Una donna di 74 anni, la cui malattia aveva avuto un esordio precoce ed entro 24 mesi dal termine del trattamento adiuvante, in linea con quanto riportato dalla letteratura, ricade a distanza. La paziente inizia una prima linea con chemio-immunoterapia, e alla progressione strumentale si evidenzia malattia encefalica con comparsa di tre secondarismi encefalici trattati con radioterapia stereotassica.

L’età, la presenza di comorbilità e la malattia encefalica rendono questo caso intrigante e didattico al tempo stesso. Prima di iniziare SG in seconda linea è stata effettuata un’adeguata valutazione geriatrica.

Valutare l’eventuale stato di fragilità di una paziente anziana consente anche di adottare strategie di profilassi come la somministrazione di fattori di crescita per i globuli bianchi (colony-stimualting factors - CSF) di principio. Questo caso è la dimostrazione emblematica di una risposta duratura, circa 8 mesi di mPFS, in una paziente di non semplice gestione e con malattia encefalica.

Il terzo caso, riportato da Pernice e Spada24, affronta una situazione fuori dagli schemi e dalla duplice complessità.

Nel caso viene discussa la storia di una paziente di 73 anni con la presenza di tre differenti neoplasie all’esordio. È chiaro che l’età, la presenza di comorbilità nonché la triplice neoplasia hanno reso indispensabile un approccio multidisciplinare che ha visto scendere in campo professionisti di differenti branche al fine di garantire alla paziente una scelta non solo condivisa, ma anche conforme alla complessità del quadro.

L’aspetto più intrigante è rappresentato dal sottotipo metaplastico con differenziazione mesenchimale condroide, variante rara ma estremamente aggressiva. SG somministrato alla paziente come terza linea di trattamento, e quindi in un contesto di chemiorefrattarietà, non solo è risultato efficace consentendo una risposta duratura e superiore ai 6 mesi, ma ha consentito di migliorare la qualità di vita di una donna estremamente provata, fisicamente e psicologicamente, da una malattia ulcerativa localmente visibile. Di fronte a uno scenario così articolato, anche il miglioramento della qualità di vita rappresenta un endpoint di indiscutibile valore.

Conclusioni

Gli ADC hanno completamente rivoluzionato il mTNBC, ma SG sta scrivendo una pagina storica nell’ambito di questa malattia.

L’età e la presenza di comorbilità non devono destare spavento. La giusta valutazione geriatrica, l’identificazione di eventuali fragilità e l’adozione di misure di profilassi e l’eventuale e successivo adattamento fanno sì che SG risulti una terapia maneggevole anche in scenari apparentemente complessi.

Inoltre, la capacità di avere un’arma che funzioni nei tumori triplo negativi con istologie chiaramente chemioresistenti ci spinge come comunità scientifica a usare quanto prima SG nell’ambito dell’algoritmo terapeutico. Infine, anche la raccolta di evidenze a favore dell’efficacia nella malattia encefalica fanno sì che SG risulti una terapia adattabile a ogni quadro clinico.

Conflitto di interessi: l’autrice ha effettuato consulting/advisor per: Roche, AstraZeneca, Lilly, Daiichi Sankyo, Novartis, Seagen, MSD, Gilead, Pfizer, Pierre-Fabre, Menarini; ricevuto honoraria da: Novartis, Lilly, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Veracyte, Pfizer, Gilead, MSD; ricevuto research funding to the institution da: Gilead; ricevuto travel, accomodation, expenses da: Lilly, Novartis, Gilead, Accord. Ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico.

Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

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