L’elogio dell’incertezza: una revisione sistematica living
per valutare l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti farmacologici per pazienti affetti da covid-19

Fabio Cruciani1, Laura Amato1, Franco De Crescenzo1,2, Zuzana Mitrova1, Rosella Saulle1,
Simona Vecchi1, Marina Davoli1

1Dipartimento di Epidemiologia del SSR, ASL Roma1, Regione Lazio, Roma; 2Dipartimento di Psichiatria, Università di Oxford, Regno Unito.

Pervenuto su invito il 1° febbraio 2021.

Riassunto. Introduzione. Il SARS-CoV-2 è un coronavirus che causa una malattia che può evolvere in una polmonite interstiziale potenzialmente letale. A dicembre 2020 in Italia più di 2 milioni di persone hanno contratto il virus e 78.755 persone sono decedute. La comunità scientifica sta studiando e testando numerosi principi attivi che possano essere efficaci e sicuri per curare le persone affette da covid-19. Obiettivo. Monitorare, sintetizzare e valutare la qualità delle informazioni relative alle prove di efficacia e sicurezza dei trattamenti. Le prove disponibili vengono sintetizzate in una revisione sistematica “living”, che viene costantemente aggiornata sulla base dei risultati dei nuovi studi clinici. Metodo. Settimanalmente viene lanciata una ricerca bibliografica sulle principali banche dati elettroniche e sui registri di studi clinici. Due ricercatori selezionano indipendentemente gli articoli e ne valutano la qualità utilizzando i criteri elaborati dalla Cochrane Collaboration, e la certezza nella qualità complessiva delle prove è valutata utilizzando i criteri GRADE. Risultati. Al 31/12/2020, sono stati inclusi 101 studi controllati randomizzati che considerano 72 differenti confronti e includono complessivamente 55.281 pazienti. 37 farmaci sono testati rispetto al trattamento standard, 6 sono valutati rispetto al placebo e infine 29 confrontano tra loro diversi farmaci. Selezionando gli studi che valutano l’efficacia e la sicurezza di un farmaco rispetto al trattamento standard, che includono almeno 2 studi e che hanno una certezza delle prove da bassa ad alta, i risultati indicano che i corticosteroidi, il remdesivir, il favipiravir, le immunoglobuline, la colchicina e l’infusione di cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale potrebbero ridurre il rischio di mortalità. Sotto il profilo della sicurezza, non si osservano differenze tra il plasma da convalescente e il remdesivir rispetto al trattamento standard. Il remdesivir probabilmente riduce il rischio di eventi avversi seri; un simile effetto, sebbene meno forte, si nota anche per il tocilizumab e l’associazione lopinavir-ritonavir. Al contrario, l’idrossiclorochina, i corticosteroidi e la trasfusione di plasma da convalescente sono associati a problemi di sicurezza rispetto al rischio di eventi avversi seri. Conclusioni. I 101 studi inclusi considerano 72 confronti e numerosi esiti, i risultati spesso provenienti da singoli studi e di piccole dimensioni, e per il 61% con una certezza delle prove molto bassa, sono difficilmente riassumibili e il risultato finale è quello di aumentare l’incertezza piuttosto che fornire informazioni utili alla clinica e alla ricerca. Da tutto il lavoro svolto ci sembra emerga che la pandemia ha messo in evidenza le molte ombre della letteratura scientifica così come oggi si presenta in termini di strumento per il progresso delle conoscenze.

Parole chiave. Covid-19, GRADE, revisione sistematica, trattamenti farmacologici.

The praise of uncertainty: a systematic living review to evaluate the efficacy and safety of drug treatments for patients with covid-19.

Summary. Background. SARS-CoV-2 is a coronavirus that causes a disease which can leads to a severe form of fatal pneumonia. At december 2020 in Italy, more than 2 million people have contracted the virus and 78,755 people have died. The scientific community is studying and testing numerous compounds that can be effective and safe for treating people with covid-19. Aim. To synthesize and evaluate the quality of evidence of efficacy and safety for the treatment. The available evidence is summarized in a living systematic review, a review that is constantly updated on the basis of the results of the new clinical studies. Methods. A bibliographic search is launched weekly on the electronic databases and on the main clinical trial registers. Two researchers independently select the articles and assess the quality of the studies using the criteria developed by the Cochrane Collaboration, the certainty of the overall quality of the evidence is assessed using the GRADE criteria. Results. At 31/12/2020, 101 randomized controlled studies were included that consider 72 different comparisons and include a total of 55,281 patients. 37 drugs are tested with respect to the standard treatment, 6 are evaluated against placebo and finally 29 compare different drugs with each other. By selecting studies that evaluate the efficacy and safety of a drug compared to standard treatment, which include at least 2 studies and which have low to high certainty of evidence, results show that corticosteroids, remdesivir, favipiravir, immunoglobulins, colchicine, and umbilical cord mesenchymal stem cell infusion could reduce overall mortality. No differences for the risk of any adverse events are observed between convalescent plasma and remdesivir compared to standard treatment. Remdesivir probably reduces the risk of serious adverse events; a similar effect, although less strong, is also noted for tocilizumab and the lopinavir-ritonavir combination. In contrast, hydroxychloroquine, corticosteroids and convalescent plasma transfusion are associated with safety concerns with respect to the risk of serious adverse events. Conclusions. The 101 studies included consider 72 comparisons and numerous outcomes, the results often coming from single studies and of small dimensions, and for 61% with a very low certainty of evidence, are difficult to summarize and the final result is to increase the uncertainty rather than providing useful information to the clinic and research. From all the work carried out it seems to us that the pandemic has highlighted the many shadows of scientific literature as tool to improve knowledge.

Key words. Covid-19, GRADE, pharmacological treatment, systematic review.

Introduzione

Il SARS-CoV-2 è un coronavirus che causa una malattia chiamata covid-19. Le persone che contraggono il virus SARS-CoV-2 possono essere asintomatiche o avere una sintomatologia che varia da lieve a grave. Nelle forme più serie si sviluppa una grave forma di polmonite progressiva con possibile insufficienza multiorgano che può portare alla morte.

Dall’inizio dell’epidemia in Italia più di 2 milioni di persone hanno contratto il virus e 78.755 persone sono decedute (fonte Ministero della Salute Dash board: https://bit.ly/36Ch8oJ).

Attualmente non ci sono farmaci specifici contro il virus SARS-CoV-2 e la comunità scientifica, in uno sforzo senza precedenti, sta studiando e testando numerosi principi attivi che possano essere efficaci e sicuri per curare le persone affette da covid-19.

A oggi (31/12/2020), a livello internazionale sono stati registrati 2266 studi clinici randomizzati per il trattamento di questi pazienti (fonte: The Cochrane COVID-19 Study Register” disponibile su https://covid-19.cochrane.org/). In considerazione del particolare stato di emergenza dovuto all’epidemia da SARS-CoV-2 e della velocità con cui vengono pubblicati i risultati di queste sperimentazioni, il Dipartimento di Epidemiologia della Regione Lazio/ASL Roma 1 ha ritenuto importante monitorare, sintetizzare e valutare la qualità delle prove di efficacia e sicurezza dei trattamenti farmacologici per il trattamento delle persone affette da covid-19 che si rendevano a mano a mano disponibili. Questo avviene attraverso la produzione di una revisione sistematica “living”, cioè una revisione di studi prospettica che viene costantemente aggiornata sulla base dei risultati dei nuovi studi clinici che vengono via via pubblicati.

Metodi

Criteri di inclusione

Sono inclusi gli studi che soddisfano i seguenti criteri di inclusione:

■ popolazione: persone affette da covid-19, come definito dagli autori dello studio. Nessun limite in base al genere o provenienza geografica;

■ intervento: interventi farmacologici per il trattamento di persone con covid-19;

■ confronto: trattamento standard, placebo, qualsiasi trattamento attivo;

■ esiti primari: mortalità per tutte le cause;

■ esiti secondari: numero di pazienti con eventi avversi, numero di pazienti con eventi avversi seri, durata della degenza ospedaliera, numero di pazienti dimessi, numero di pazienti che presentano una progressione della gravità della malattia, numero di pazienti con insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio, durata della degenza in terapia intensiva, numero di pazienti che presentano un miglioramento della malattia polmonare (valutata con TAC), numero di pazienti negativizzati, tempo alla negativizzazione;

■ disegno di studio: studi randomizzati controllati.

Fonte degli studi

Con frequenza settimanale vengono ricercati studi randomizzati controllati nelle principali banche bibliografiche elettroniche:

■ Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Cochrane Library;

■ MEDLINE (via OVID);

■ Embase (via OVID).

Per ogni banca dati è stata costruita una specifica strategia di ricerca.

Vengono inoltre ricercati studi in archivi di articoli in preprint come MedRxiv Health Sciences e bioRxiv Biology, i registri di studi clinici come Clinicaltrials.gov, International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) e Cochrane COVID-19 Register.

Tutte le ricerche partono da dicembre 2019.

Due ricercatori selezionano indipendentemente gli articoli sulla base del titolo e dell’abstract. Gli articoli potenzialmente rilevanti vengono acquisiti in full text e ne viene valutata la rispondenza ai criteri di inclusione da due ricercatori in modo indipendente. Eventuale disaccordo viene risolto tramite discussione.

Valutazione della qualità metodologica

Per la valutazione della qualità dei singoli studi sono utilizzati i criteri elaborati dalla Cochrane Collaboration1 e valutate le seguenti dimensioni: il metodo di randomizzazione, cioè i metodi utilizzati per l’assegnazione dei pazienti ai bracci di trattamento e il mascheramento nell’assegnazione al braccio di trattamento o di controllo (selection bias); la cecità dei partecipanti e degli operatori sanitari che somministravano il trattamento (performance bias); la cecità di coloro che valutavano gli esiti (detection bias); le perdite al follow-up o le perdite al follow-up asimmetriche nei due gruppi (attrition bias); la pubblicazione selettiva degli esiti (reporting bias) e, infine, altri rischi di distorsione legati soprattutto alle fonti di finanziamento e/o a eventuali conflitti di interesse degli autori dello studio.

La certezza/confidenza nella qualità complessiva delle prove, relativa alle misure di esito, è valutata utilizzando i criteri GRADE2-5 che prevedono la valutazione della qualità/certezza delle prove per ogni singola misura di esito considerata rispetto a 6 dimensioni: disegno di studio, rischi di bias degli studi, incoerenza (eterogeneità dei risultati dei singoli studi), non trasferibilità dei risultati, imprecisione e pubblicazione selettiva degli studi. GRADE categorizza la qualità/certezza delle prove in quattro livelli:

1. ⊕⊕⊕⊕ alta: ulteriori ricerche difficilmente possono cambiare i risultati sulla stima dell’effetto;

2. ⊕⊕⊕◯ moderata: ulteriori ricerche potrebbero modificare i risultati sulla stima dell’effetto;

3. ⊕⊕◯◯ bassa: ulteriori ricerche sono necessarie e potrebbero modificare sostanzialmente i risultati sulla stima dell’effetto;

4. ⊕◯◯◯ molto bassa: la stima dell’effetto è molto incerta.

La figura 1 illustra il processo che viene seguito per lo sviluppo della revisione living.




Analisi dei dati

I risultati sono sintetizzati, dove possibile, in una meta-analisi. Per gli esiti dicotomici l’effetto dell’intervento è sintetizzato utilizzando il rischio relativo (RR), valutando l’incertezza in ogni risultato con intervallo di confidenza del 95% (IC 95%). Per gli esiti continui, per i quali ci aspettiamo una variabilità sostanziale tra studi, è calcolata la differenza media standardizzata (SMD) con IC 95%. L’eterogeneità statistica è valutata mediante il test statistico I2.

Risultati

Al 31 dicembre 2020, la ricerca bibliografica ha portato all’identificazione di 6646 record dopo l’eliminazione dei duplicati; di questi, 6566 sono stati esclusi sulla base del titolo e abstract e 134 reperiti in full text e valutati per l’eleggibilità. 32 sono stati esclusi perché non soddisfacevano i criteri di inclusione6-37 e 101 sono stati inclusi38-141. Nella figura 2 viene illustrato il processo di selezione; nell’appendice, pubblicata nella versione online del presente articolo (www.recentiprogressi.it), è possibile consultare la tabella degli studi esclusi (tabella 1 appendice) e la tabella delle principali caratteristiche degli studi inclusi (tabella 2 appendice).

I 101 studi hanno coinvolto complessivamente 55.281 pazienti, di gravità da lieve a critica, con un numero medio di partecipanti pari a 447 persone (range da 18 a 16.443), 60% maschi con un’età media di 63 anni.

Dei 72 confronti, 37 valutano principi attivi rispetto al trattamento standard in pazienti di gravità variabile da moderata a critica, 6 valutano farmaci rispetto al placebo in pazienti di gravità lieve e infine 29 confrontano tra loro diversi farmaci. La durata media del trattamento negli studi è stata di 10,7 giorni (SD 4,5), mentre la durata media del follow-up è stata di 21,4 giorni (SD 11,7).

Il numero degli studi inclusi in ogni singolo confronto è estremamente variabile, 56 confronti includono un solo studio, 6 due studi, 4 tre studi, 2 sei studi e singoli confronti includono quattro, sete, otto e dieci studi ciascuno.

Gli esiti principali considerati sono: mortalità, eventi avversi, eventi avversi seri, durata dell’ospedalizzazione, durata della degenza in terapia intensiva, numero di pazienti dimessi, numero di pazienti negativizzati, tempo di negativizzazione, numero di pazienti che presentano una progressione della gravità della malattia, numero di pazienti che presentano un miglioramento della malattia polmonare (valutata con TAC), numero di pazienti con progressione/esacerbazione della malattia polmonare (valutata con TAC), numero di pazienti con insufficienza respiratoria e sindrome da distress respiratorio.

La figura 3 riporta il rischio di bias degli studi inclusi. La randomizzazione, la mancanza di cecità dei partecipanti e dei ricercatori coinvolti nello studio e problemi legati al reporting selettivo degli esiti rappresentano i principali rischi di distorsione degli studi.




La certezza delle prove complessiva è alta in 5 confronti (6,9%), moderata in 8 (11%), bassa in 15 (20,8%) e molto bassa nei rimanenti 44 confronti (61%) (tabella 3 in appendice).

Tutta questa mole di informazioni, spesso proveniente da singoli studi e di piccole dimensioni, con certezza delle prove molto bassa per il 61% dei confronti, è difficilmente riassumibile e ha come risultato finale quello di aumentare l’incertezza piuttosto che fornire informazioni utili alla clinica e alla ricerca. Per questo abbiamo scelto di presentare i risultati dei confronti che includono almeno due studi, che hanno una certezza delle prove da bassa ad alta e che valutano l’efficacia e la sicurezza di un farmaco rispetto al trattamento standard. La scelta di presentare i risultati rispetto al trattamento standard è dovuta al fatto che, anche in presenza di una pandemia, non ci si dovrebbe allontanare dal principio che una ricerca medica serve a verificare se un nuovo approccio clinico può essere più vantaggioso del migliore approccio finora disponibile o di un placebo se per la malattia non esistono altre cure.

Partendo da queste premesse abbiamo selezionato i 37 confronti che valutano l’efficacia e la sicurezza di un farmaco rispetto al trattamento standard, e tra questi, abbiamo selezionato i 12 confronti che includevano almeno 2 studi e che avevano una certezza delle prove da bassa ad alta. Per questi vengono di seguito riportati i risultati rispetto ai tre esiti principali: mortalità, eventi avversi ed eventi avversi seri.

I risultati relativi a tutti i 72 confronti presentati con Tabelle di Evidenza GRADE come Summary of Findings Table (SoF), prodotte utilizzando lo strumento GRADEPro Guideline Development tool (https://gradepro.org), sono consultabili sul sito del Dipartimento di Epidemiologia della Regione Lazio/ASL Roma 1 al seguente indirizzo https://www.deplazio.net/farmacicovid/ e sul sito della Biblioteca on line Alessandro Liberati al seguente indirizzo https://bal.lazio.it/emergenza-coronavirus-2019/informazioniper-gli-operatori-sanitari/#progetto-covid-19

Mortalità

Dieci confronti, 52 studi inclusi39,42,44,45,47-50,52,54,56,57,59,61,64,
65,67,68,70,71,75,76,79,83,85,87,92,94-97,108,109,112,113,115-117,119-129,131,133,133, hanno soddisfatto i criteri sopra descritti, sei interventi potrebbero ridurre il rischio di mortalità rispetto al trattamento standard: i corticosteroidi, il remdesivir, il favipiravir, le immunoglobuline, la colchicina e l’infusione di cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale, per tutti la certezza delle prove è bassa. Potrebbero avere un effetto piccolo o nullo sul rischio di mortalità la trasfusione di plasma da convalescenti e l’idrossiclorochina, certezza delle prove bassa per entrambi, e l’associazione lopinavir-ritonavir e il tocilizumab, la certezza delle prove moderata per questi ultimi due confronti.

La tabella SoF1 GRADE riassume i risultati relativi all’esito “mortalità”.

Qualsiasi evento avverso

Due confronti, 8 studi inclusi44,47,50,92,95,122,123,133, hanno soddisfatto i criteri sopra descritti: il plasma da convalescente e il remdesivir, in entrambi i casi l’effetto sul rischio di qualsiasi evento avverso, rispetto al trattamento standard, potrebbe essere piccolo o nullo.

La tabella SoF2 GRADE riassume i risultati relativi all’esito “qualsiasi evento avverso”.

Numero di pazienti con eventi avversi seri

Sei confronti, 23 studi45,50,52,54,59,68,70,75,79,94,108,112,116,117,119, 122-124,126,127,129,131,133, hanno soddisfatto i criteri sopra descritti. Il remdesivir rispetto al trattamento standard probabilmente riduce il rischio di eventi avversi seri, il tocilizumab e l’associazione lopinavir-ritonavir, potrebbero ridurre il rischio di eventi avversi seri; per tutti e tre i confronti certezza delle prove moderata. L’idrossiclorochina e i corticosteroidi rispetto al trattamento standard potrebbero aumentare leggermente il rischio di eventi avversi seri, per entrambi certezza delle prove bassa; e infine la trasfusione di plasma daconvalescente rispetto al trattamento standard aumenta il rischio di eventi avversi seri, certezza delle prove alta.

La tabella SoF3 GRADE riassume i risultati relativi all’esito “qualsiasi evento avverso”.

Discussione

I risultati della revisione living forniscono le prove sull’efficacia dei trattamenti per pazienti affetti da CoViD-19 aggiornati a dicembre 2020. I corticosteroidi, il remdesivir, il favipiravir, le immunoglobuline, la colchicina e l’infusione di cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale potrebbero ridurre il rischio di mortalità, per tutti la certezza delle prove è bassa. La trasfusione di plasma da convalescenti potrebbe avere un effetto piccolo e l’idrossiclorochina, l’associazione lopinavir-ritonavir e il tocilizumab potrebbero avere un effetto piccolo o nullo sul rischio di mortalità. Sotto il profilo della sicurezza, non si osservano differenze tra il plasma da convalescente e il remdesivir rispetto al trattamento standard mentre il remdesivir probabilmente riduce il rischio di eventi avversi seri; un simile effetto, sebbene meno forte, si nota anche per il tocilizumab e l’associazione lopinavir-ritonavir, per tutti certezza delle prove moderata. Al contrario l’idrossiclorochina, i corticosteroidi e la trasfusione di plasma da convalescente sono associati a problemi di sicurezza rispetto al rischio di eventi avversi seri.

Questi risultati sono sicuramente parziali e andrebbero confermati in studi di buona qualità. Molti studi inclusi in questa revisione living hanno una numerosità campionaria bassa, e diversi limiti metodologici potrebbero compromettere i risultati degli studi. La mancanza di cecità e il reporting bias sono tra le principali fonti di distorsione. Adottando la metodologia GRADE, la certezza delle prove complessiva è alta in 5 confronti (6,9%), moderata in 8 (11%), bassa in 15 (20,8%) e molto bassa nei rimanenti 44 confronti (61%). Il risultato finale è quello di aumentare l’incertezza piuttosto che fornire informazioni utili alla clinica e alla ricerca.

In generale, l’emergenza dovrebbe aver rafforzato la convinzione che le sperimentazioni devono essere rigorose anche in situazioni di emergenza come questa e che, in assenza di prove certe la scelta più etica è inserire pazienti in trial rigorosi e ben condotti invece di somministrare farmaci di cui non conosciamo il profilo di beneficio/rischio.

In conclusione, la pandemia ha messo in evidenza le molte ombre della letteratura scientifica così come oggi si presenta in termini di strumento per il progresso delle conoscenze.

Conflitto di interessi: gli autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.







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