Il progetto AMY-Way: potenziare il percorso diagnostico ed espandere la capacità assistenziale nella gestione dell’amiloidosi da transtiretina in Italia. Una expert opinion multidisciplinare

Il progetto AMY-Way: potenziare il percorso diagnostico ed espandere la capacità assistenziale nella gestione dell’amiloidosi da transtiretina in Italia.
Una expert opinion multidisciplinare

Laura Obici1, Marco Luigetti2, Eugenio Di Brino3, Giuseppe Limongelli4, Gianfranco Sinagra5, Giovanni D’Alessio6

1Centro per lo studio e la cura delle amiloidosi sistemiche, Fondazione Irccs Policlinico S. Matteo, Pavia; 2Dipartimento di Neuroscienze, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma; 3Altems, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma; 4Dipartimento di Scienze mediche traslazionali, Università della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli; 5SC Cardiologia Asu Giuliano Isontina, Trieste; 6Associazione italiana amiloidosi familiare (fAMY), Vignola (Modena).

Pervenuto il 13 luglio 2026. Accettato il 29 luglio 2026.

Riassunto. L’amiloidosi da transtiretina (amiloidosi ATTR) è una malattia rara, progressiva e multisistemica, oggi riconosciuta come sottodiagnosticata e caratterizzata da rilevanti ritardi diagnostici, che compromettono l’accesso tempestivo a terapie disease-modifying efficaci. Alla luce delle recenti innovazioni terapeutiche, la diagnosi precoce e una gestione integrata rappresentano elementi chiave per migliorare gli esiti clinici e la qualità di vita dei pazienti. Il progetto AMY-Way nasce con l’obiettivo di identificare strategie operative per potenziare il percorso diagnostico e assistenziale dell’amiloidosi ATTR in Italia, attraverso un approccio multidisciplinare. Un gruppo di esperti ha elaborato, mediante metodologia mini-Delphi, sei aree tematiche prioritarie: organizzazione delle reti assistenziali; sensibilizzazione sui red flag; utilizzo di strumenti diagnostici innovativi; valutazione del valore della diagnosi precoce; integrazione della prospettiva del paziente; implementazione di team multidisciplinari. I risultati evidenziano la necessità di standardizzare modelli organizzativi basati su reti Hub and Spoke, rafforzare il ruolo del territorio nell’identificazione precoce dei casi sospetti e integrare tecnologie emergenti, tra cui intelligenza artificiale e biomarcatori, nei percorsi diagnostici. Inoltre, viene sottolineata l’importanza di considerare la diagnosi precoce come un investimento capace di generare valore clinico ed economico nel lungo periodo. Centrale risulta anche l’adozione di un approccio olistico e patient-centered, che includa la qualità di vita e il coinvolgimento attivo dei pazienti e dei caregiver.

Parole chiave. Amiloidosi cardiaca, amiloidosi da transtiretina, diagnosi precoce, gestione multidisciplinare, polineuropatia amiloidosica.

The AMY-Way project: enhancing the diagnostic pathway and expanding care capacity in the management of transthyretin amyloidosis in Italy. A multidisciplinary expert opinion.

Summary. Transthyretin (ATTR) amyloidosis is a rare, progressive, and multisystem disease, today recognized as underdiagnosed and characterized by significant diagnostic delays, which compromise timely access to effective disease-modifying therapies. In light of recent therapeutic innovations, early diagnosis and integrated management are key to improving clinical outcomes and patients’ quality of life. The AMY-Way project was created to identify operational strategies to enhance the diagnostic and care pathways for ATTR amyloidosis in Italy through a multidisciplinary approach. A group of experts, using the mini-Delphi methodology, developed six priority thematic areas: organization of care networks; awareness of red flags; use of innovative diagnostic tools; evaluation of the value of early diagnosis; integration of the patient’s perspective; implementation of multidisciplinary teams. The results highlight the need to standardize organizational models based on Hub-and-Spoke networks, strengthen the role of the territory in the early identification of suspected cases, and integrate emerging technologies, including artificial intelligence and biomarkers, into diagnostic pathways. In addition, the importance of early diagnosis as an investment capable of generating long-term clinical and economic value is emphasized. The adoption of a holistic, patient-centered approach that includes quality of life and the active involvement of patients and caregivers is also central.

Key words. Amyloid polyneuropathy, cardiac amyloidosis, early diagnosis, multidisciplinary management, transthyretin amyloidosis.

Introduzione

Le amiloidosi sono un gruppo eterogeneo di malattie causate dal deposito di un aggregato proteico insolubile, detto “amiloide”, negli spazi extracellulari di organi e tessuti. La transtiretina (TTR) è una delle proteine umane amiloidogeniche più rilevanti e la patologia a essa associata è detta amiloidosi ATTR1.

La forma ereditaria di amiloidosi ATTR (amiloidosi ATTRv, dove “v” indica “variante”) è causata dalla deposizione di una variante patogenica di TTR associata a una mutazione. A oggi sono note circa 140 diverse mutazioni patogeniche del gene TTR, tutte ereditate con modalità autosomica dominante2. La forma non ereditaria di amiloidosi ATTR (amiloidosi ATTR wild-type o amiloidosi ATTRwt) è dovuta invece alla progressiva perdita di stabilità della TTR correlata all’età3.

L’amiloidosi ATTR è una malattia multisistemica che colpisce prevalentemente il cuore e il sistema nervoso periferico; tuttavia, essa può interessare anche il sistema nervoso centrale, i reni, gli occhi, l’apparato gastrointestinale e quello muscolo-scheletrico.

Il fenotipo della forma ereditaria di amiloidosi ATTR dipende dalle mutazioni presenti: alcune di esse danno luogo a un fenotipo prevalentemente neurologico (polineuropatia amiloidosica da transtiretina o amiloidosi ATTRv-PN), altre a un fenotipo prevalentemente cardiologico (amiloidosi cardiaca da transtiretina ereditaria o amiloidosi ATTRv-CM). Con frequenza variabile in base al tipo di mutazione presente, nell’amiloidosi ATTRv è possibile osservare anche il coinvolgimento di altri organi e sistemi d’organo, come l’occhio, il rene, l’apparato gastro-intestinale e il sistema nervoso centrale1.

L’amiloidosi ATTRwt, invece, si manifesta in età più avanzata rispetto alla variante ereditaria e i pazienti affetti presentano quasi sempre un coinvolgimento cardiaco isolato (amiloidosi cardiaca da transtiretina, amiloidosi ATTR-CM) e più raramente neuropatia periferica1.

È importante sottolineare, però, che la natura sistemica della malattia fa sì che non esistano pazienti puramente cardiaci o neuropatici4.

L’amiloidosi ATTR è tradizionalmente considerata una malattia rara, con una prevalenza che varia notevolmente in base al fenotipo e al genotipo preso in considerazione5. Le diverse mutazioni all’origine delle forme ereditarie di amiloidosi ATTR, per esempio, presentano una distribuzione geografica molto eterogenea, con aree di endemismo e altre nelle quali sono quasi assenti5. Una recente revisione sistematica della letteratura ha mostrato una prevalenza di amiloidosi ATTR-CM compresa tra 6,1/milione negli Stati Uniti e 50/milione in Svezia. I dati relativi alla amiloidosi ATTRv-PN sono disponibili solo per il Portogallo, dove questa malattia è endemica e presenta una prevalenza di circa 23/milione5. Per quanto riguarda l’Italia, un’indagine multicentrica nazionale pubblicata nel 2025 ha rilevato una prevalenza di amiloidosi ATTRv di 6,33/milione, con un aumento del 50% negli ultimi 4 anni6.

È importante sottolineare, però, che i dati epidemiologici relativi alla ATTR-CM siano, con grande probabilità, notevolmente sottostimati: infatti, studi recenti hanno dimostrato che il 15% dei pazienti con comorbilità cardiovascolari (quali stenosi aortica e insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata) presenta amiloidosi ATTR-CM5.

Senza un adeguato trattamento, l’amiloidosi ATTR è una malattia progressiva, che deteriora rapidamente e in modo sostanziale la qualità di vita e la funzione fisica dei pazienti, causando mortalità precoce4. Si stima che l’amiloidosi ATTRv-PN determini il decesso del paziente dopo una media di soli 7-10 anni, con un decorso più rapido nei fenotipi a esordio tardivo7.

Nel recente passato, le uniche opzioni terapeutiche per i pazienti con amiloidosi ATTR erano il trapianto di fegato e i trattamenti sintomatici7. Oggi, invece, l’armamentario terapeutico per l’amiloidosi ATTR si è arricchito di diversi farmaci che hanno dimostrato la capacità di modificare la storia naturale della malattia1,7. Questi nuovi trattamenti hanno rivoluzionato il modo di trattare l’amiloidosi ATTR, ma per ottenere da essi il massimo beneficio clinico è necessario avviare il trattamento nelle fasi precoci della malattia1,7-9. Emerge con chiarezza, quindi, l’importanza di migliorare e potenziare le modalità diagnostiche dell’amiloidosi ATTR.

Tuttavia, la diagnosi di amiloidosi ATTR può risultare una sfida per il medico non esperto: la natura multisistemica dell’amiloidosi ATTR, infatti, rende difficile distinguere questa malattia da altre condizioni patologiche. Per esempio, i sintomi dell’amiloidosi ATTRv-PN si sovrappongono a quelli di neuropatie di frequente riscontro (come quella associata al diabete), di neuropatie più rare (come la polineuropatia infiammatoria demielinizzante cronica) o di malattie neurologiche più rare8. L’amiloidosi ATTR-CM, invece, viene frequentemente confusa con la cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva, determinando un ritardo diagnostico medio di circa 6 anni10,11.

Ritardi ed errori diagnostici gravano sul bilancio del Servizio sanitario nazionale (Ssn) in termini di mortalità, morbilità e utilizzo di trattamenti inappropriati8, e privano i pazienti della possibilità di ricevere tempestivamente un trattamento mirato ed efficace.

La natura multisistemica e la rarità dell’amiloidosi ATTR rendono complessa anche la gestione clinica dei pazienti. I centri esperti sono distribuiti in modo disomogeneo sul territorio italiano e spesso costringono i pazienti a lunghi spostamenti. Inoltre, le conoscenze della malattia a livello territoriale sono di frequente inadeguate, rendendo difficile intercettare i casi sospetti e inviarli ai centri specializzati. Infine, la cura dei pazienti con amiloidosi ATTR richiede sempre un approccio multidisciplinare, che non tutti i centri sono in grado di erogare.

In Italia, già dal 2021 è attiva la Rete italiana integrata dell’amiloidosi cardiaca (Riac), creata dall’iniziativa congiunta della Società italiana di cardiologia (Sic) e dall’Associazione nazionale medici cardiologi ospedalieri (Anmco)12. Si tratta di un esempio virtuoso che dimostra come sia possibile migliorare i percorsi diagnostici e facilitare la comunicazione tra centri esperti e realtà territoriali.

Partendo dai risultati ottenuti dalla Riac, e alla luce dell’evoluzione delle tecnologie diagnostiche e dell’introduzione di nuove terapie, si ritiene necessario procedere a un’ulteriore evoluzione delle modalità di gestione delle amiloidosi ATTR, adottando un approccio che includa tutti i fenotipi della malattia e miri a ridurre le disomogeneità regionali.

Da queste premesse è nato il progetto AMY-Way, che ha coinvolto un gruppo di esperti nella gestione delle amiloidosi ATTR e le associazioni dei pazienti, con l’obiettivo di fornire spunti pratici per espandere ulteriormente le capacità del Ssn di diagnosticare e curare la malattia, e di ridurne l’impatto sulle persone affette.

Metodi

Il progetto AMY-Way (figura 1) ha coinvolto uno steer­ing committee (SC) multidisciplinare di medici esperti nel trattamento dell’amiloidosi ATTR (due cardiologi, un neurologo e uno specialista in malattie rare), uno specialista in farmacoeconomia e un rappresentante della principale associazione italiana di pazienti con amiloidosi ereditaria (Associazione italiana amiloidosi familiare - fAMY).

Il progetto si è articolato in due incontri, svoltisi il 6 ottobre e il 17 dicembre del 2025. Nel corso del primo incontro i partecipanti hanno individuato 6 tematiche ritenute fondamentali per la gestione ottimale dell’amiloidosi ATTR in Italia. Attraverso una libera discussione collegiale, per ciascuna tematica è stato definito uno statement che sintetizzasse le raccomandazioni dello SC sull’argomento. Gli statement sono stati modificati e integrati, fino al raggiungimento del consenso (accordo di ≥80% dei membri dello SC) su ciascuno di essi utilizzando la metodica mini-Delphi13-15. In seguito, ognuno degli statement è stato preso in carico dal membro dello SC con maggiore esperienza sull’argomento.

Nel corso del secondo incontro, ciascun membro dello SC ha presentato una relazione sulla tematica presa in carico, passando in rassegna le evidenze disponibili e fornendo indicazioni programmatiche e operative. I contenuti delle diverse relazioni sono stati discussi dallo SC e integrati con ulteriori spunti e suggerimenti.

Questo documento rappresenta la sintesi di quanto emerso dalla discussione degli statement e delle relazioni del progetto AMY-Way.

Risultati

Le sei tematiche emerse dalla discussione dello SC nel corso del primo incontro del progetto AMY-Way e i rispettivi statement definiti con la metodica mini-Delphi sono mostrati nella tabella 1.

A seguire sono sintetizzati gli elementi emersi dalle relazioni individuali dei membri dello SC presentate nel corso del secondo incontro e dalla successiva discussione collegiale.

Tematica 1. Standardizzare l’organizzazione della rete per garantire un’assistenza tempestiva e appropriata

La standardizzazione delle reti regionali per la gestione dell’amiloidosi ATTR è uno dei prerequisiti più importanti per affrontare le sfide poste dalla crescente prevalenza della malattia e dal suo impatto sul Ssn e sui pazienti. Oggi, infatti, il panorama italiano è caratterizzato da una sostanziale eterogeneità nella distribuzione delle risorse e nelle modalità operative. Esiste una grande variabilità territoriale nel numero e nell’organizzazione dei centri di riferimento, nell’accesso alle terapie disponibili, nei registri inter/intraregionali e nei flussi. Infine, è rilevabile anche una variabilità inter/intraregionale nell’accesso a strumenti innovativi quali la telemedicina e il teleconsulto.

Nonostante la diffusione dei Centri nelle diverse Regioni sia molto eterogenea, la Riac è una delle reti dedicate alle malattie rare più strutturate16. A partire dai buoni livelli operativi raggiunti da questa rete, è necessario ambire a favorirne un’ulteriore evoluzione, definendo un modello organizzativo ideale.

Il cuore di una rete ideale per la gestione dell’amiloidosi ATTR dovrebbe essere il team multidisciplinare (Tmd), strutturato e organizzato in modo da prevedere meeting periodici regolari e la possibilità di avvalersi di piattaforme tecnologiche per il teleconsulto, in modo simile a quanto avviene nelle Reti oncologiche. L’organizzazione del Tmd sarà approfondita nella sezione 6 di questo documento.

Un altro degli obiettivi da perseguire è definire con chiarezza la struttura della rete dedicata all’amiloidosi all’interno di ciascuna Azienda sanitaria; essa deve prevedere l’identificazione di un referente aziendale con ruolo clinico e organizzativo. Vanno anche identificati uno o più infermieri case manager, figure professionali che si stanno rivelando molto utili nelle Reti oncologiche, i cui compiti sono il coordinamento degli appuntamenti, il controllo dell’aderenza terapeutica dei pazienti, l’educazione degli stessi, l’interfaccia con il territorio e la gestione delle diverse piattaforme tecnologiche utilizzate per teleconsulto e telemedicina. È essenziale che i case manager ricevano un’adeguata formazione e che il loro ruolo nelle reti aziendali sia formalmente riconosciuto.

È auspicabile, poi, che in ogni centro venga organizzato anche un fast-track diagnostico per l’amiloidosi ATTR, che dovrebbe essere rapidissimo per l’amiloidosi da catene leggere (AL), garantendo la presa in carico del paziente in un massimo di 15-30 giorni e bypassando le liste d’attesa esistenti, ma molto efficiente anche per le altre forme di amiloidosi ATTR. È altresì importante che la codifica di priorità sia uniforme a livello regionale.

Il panorama italiano è caratterizzato anche da una significativa eterogeneità interregionale nell’accesso alle terapie disponibili per l’amiloidosi ATTR16. I dati Riac mostrano chiaramente che il numero di centri prescrittori varia grandemente da una Regione all’altra. Sono molto eterogenei anche i tempi di accesso alle terapie e le indicazioni alla prescrizione, legate a motivi clinici o ai tetti di spesa regionali. Queste differenze creano notevoli disparità nel diritto alla cura e spingono i pazienti a spostarsi in Regioni con condizioni più favorevoli. Per ridurre le differenze nell’accesso alle cure sarebbe necessario effettuare una capillare mappatura dei Centri, favorire l’Horizon Scanning, standardizzare i criteri e supportare i pazienti costretti a muoversi al di fuori della propria Regione.

Per quanto riguarda la variabilità dell’accesso a telemedicina e teleconsulto, occorre innanzitutto sottolineare la sempre più ampia diffusione dell’uso di queste tecnologie nel nostro Paese17. Le esperienze di utilizzo in Italia sono ormai numerose ma, anche in questo caso, molto eterogenee poiché basate su piattaforme tecnologiche differenti. Inoltre, i modelli di tariffazione di questi servizi sono ancora definiti in modo inadeguato. La standardizzazione delle piattaforme tecnologiche potrebbe avere un ruolo centrale nella costruzione delle reti in quanto faciliterebbe sia l’operatività dei centri Hub sia quella degli Spoke, garantendo una maggiore sinergia tra i vari livelli. Va tenuto conto del fatto che, sebbene l’uso della tecnologia richieda un investimento iniziale, questo viene ripagato nel medio-lungo periodo. L’uso della televisita è già una realtà riconosciuta dalla Conferenza Stato-Regioni del 2021, in occasione della pandemia da Covid-19. Tuttavia, oggi l’Agenzia nazionale per servizi sanitari regionali (Agenas) sta costruendo una piattaforma nazionale di telemedicina, trasversale e finanziata dai fondi del Piano nazionale di ripresa e resilienza (Pnrr), che intende superare la grande eterogeneità dei sistemi esistenti. L’intento non è quello di istituire un’unica piattaforma software, ma di favorire l’integrazione dei sistemi esistenti. Va sottolineato, però, il ruolo ancora essenziale della visita tradizionale per la gestione dei pazienti con amiloidosi ATTR. La possibilità di effettuare una televisita in aggiunta alle visite programmate potrebbe però essere utile in diversi contesti, specie per rispondere rapidamente a particolari esigenze di pazienti con malattia ben controllata.

Un altro dei nodi chiave da sciogliere nella creazione di una rete standardizzata per l’amiloidosi ATTR è il superamento della grande eterogeneità esistente a livello nazionale in termini di registri regionali e interregionali. Nel nostro Paese l’assenza di un registro nazionale delle malattie rare ha favorito lo sviluppo di soluzioni eterogenee a livello locale, con ricadute in termini di codifiche e tracciabilità non uniformi. Attualmente, otto Regioni dispongono di un registro autonomo, sei Regioni adottano un registro interregionale (Area Vasta Veneto) e sei Regioni utilizzano un registro collegato con l’Istituto superiore di sanità. Questa frammentazione organizzativa rende disomogenea la raccolta dei dati, ne limita l’interoperabilità e, in ultima analisi, riduce la capacità di monitorare l’accesso ai percorsi diagnostico-terapeutici. Un esempio rilevante di questa eterogeneità è l’esistenza di codifiche diverse per le stesse malattie. Per esempio, in Campania (così come nelle Regioni che condividono il registro area vasta, ovvero Veneto, Trento e Bolzano, Emilia-Romagna, Umbria, Puglia e Sardegna), il codice di esenzione RCG130 definisce l’AL sistemica e l’amiloidosi ATTR, mentre il codice RFG060 è associato alle polineuropatie ereditarie, tra cui rientra anche l’amiloidosi. Questo non si verifica in tutte le Regioni: in Toscana, per esempio, esiste un unico codice con diverse sottospecifiche. Emerge quindi la necessità di standardizzare i registri per evitare bias nella valutazione epidemiologica e per far sì che i dati memorizzati possano essere incrociati con quelli di altri flussi (es. quelli prescrittivi).

A partire da queste premesse è possibile ipotizzare un modello ideale di Rete per l’amiloidosi ATTR che sia al contempo “tempo-dipendente” (perché la precocità della diagnosi è il parametro chiave dell’appropriatezza) e “competenza-dipendente” (figura 2).

Questo modello dovrebbe prevedere:

■ a livello territoriale il coinvolgimento di medici di medicina generale (Mmg) e specialisti ambulatoriali con il compito di identificare i pazienti con red flag e inviarli ai centri Hub;

■ centri Spoke incaricati di individuare i pazienti con red flag e inviarli ai centri Hub in base a criteri standardizzati e di gestire il follow-up;

■ centri Hub di primo livello (centri di riferimento);

■ centri Hub di secondo livello (centri di coordinamento delle Reti, sull’esempio della Toscana).

Sarebbe anche auspicabile integrare la Rete per l’amiloidosi ATTR-CM con quella per lo scompenso cardiaco, come già proposto in un recente documento di consenso di Sic e Anmco18.

In conclusione, la gestione dell’amiloidosi ATTR-CM attraverso la Riac rappresenta un modello a cui ispirarsi per implementare reti nazionali dedicate a patologie croniche complesse come le amiloidosi ATTR. La Riac, infatti, si basa su un unico percorso diagnostico-terapeutico assistenziale (Pdta), un registro in fase di avviamento e un pool multidisciplinare di specialisti (non solo cardiologi) definito con chiarezza. Per farle fare un ulteriore salto di qualità sarebbe importante favorire la sua evoluzione in un’efficace rete di programmazione sanitaria, mediante un’organizzazione ben strutturata, una definizione chiara della contrattualizzazione e della remunerazione delle figure professionali coinvolte (idealmente con un finanziamento a funzione, come avviene nelle Reti dei trapianti), collegando tra loro i flussi (amministrativi, Aifa e dei Registri clinici regionali o nazionali) e definendo chiari indicatori di performance (di processo, di esito, di appropriatezza e di equità) (tabella 2).

Con l’obiettivo ultimo di definire un Piano nazionale dell’amiloidosi cardiaca.

Tematica 2. Sensibilizzare sui red flag e mettere in rete gli specialisti territoriali

I Mmg e i diversi specialisti territoriali (cardiologi, internisti, nefrologi, neurologi, geriatri e ortopedici) possono avere un ruolo chiave nell’intercettare i casi di sospetta amiloidosi ATTR e nel loro invio ai centri di riferimento, favorendo una diagnosi precoce della malattia. Pertanto, è necessario che questi operatori sanitari siano educati a riconoscere la malattia mediante l’implementazione di percorsi didattici pragmatici, basati su casi clinici esemplificativi, con un approccio multidisciplinare e con brevi aggiornamenti periodici.

Per favorire la diagnosi precoce dell’amiloidosi ATTR-CM, l’attenzione dei medici del territorio deve essere portata sui casi di ipertrofia ventricolare sinistra in fase iniziale, poiché la presenza di ipertrofia rilevante o di scompenso cardiaco sono indicativi di una malattia già in fase avanzata, nella quale i trattamenti disponibili presentano un’efficacia limitata. In questo contesto può essere utile diffondere la conoscenza delle red flag definite dallo European society of cardiology working group on myocardial and pericardial disease nel 2021, che consentono di selezionare i pazienti con sospetta amiloidosi ATTR-CM in caso di ipertrofia ventricolare sinistra in fase iniziale (≥12 mm) (figura 3)19.

Nei pazienti con stenosi aortica degenerativa (AS) associata ad amiloidosi ATTR-CM, il calcium score (CS) della valvola aortica derivato da tomografica computerizzata cardiaca può essere utilizzato per confermare la severità dell’AS20. Tuttavia, come osservato nello studio CAUSATIVE, i pazienti con amiloidosi ATTR-CM possono manifestare AS grave nonostante un ridotto CS. È necessario, quindi, ridefinire le soglie di CS e le strategie diagnostiche basate su questo parametro per evitare la sottodiagnosi di AS grave nei pazienti con amiloidosi ATTR-CM.

Nell’ambito dell’amiloidosi ATTR-CM, l’ecocardiografia può dare un sostanziale contributo alla diagnosi a livello territoriale. Nello studio di fase 2 AC-TIVE, condotto in Italia su una serie di oltre 5.300 ecocardiografie, la presenza di referti suggestivi di amiloidosi cardiaca (definiti come presenza di ≥1 red flag ecocardiografica) in soggetti con ipertrofia ventricolare sinistra e frazione di eiezione preservata, ha mostrato un’accuratezza di oltre il 70% nell’identificare i pazienti con amiloidosi cardiaca21. Le red flag ecocardiografiche considerate in questo studio sono state l’inspessimento del setto interatriale, il versamento pericardico, la restrizione al riempimento, l’inspessimento valvolare, il risparmio apicale e il granular sparkling.

La presenza di tunnel carpale bilaterale è una delle red flag di amiloidosi ATTR-CM potenzialmente più utili per i medici del territorio. È stato dimostrato, infatti, che il 4,8% dei pazienti con tunnel carpale bilaterale presenta amiloidosi ATTR-CM; questa percentuale sale fino all’8,8% nei soggetti di sesso maschile e al 21,2% nei maschi con Bmi <30 kg/m2 di età ≥70 anni9.

Anche l’esame elettrocardiografico (Ecg) fornisce indicazioni utili per la diagnosi precoce di amiloidosi ATTR-CM. La presenza di bassi voltaggi rappresenta una delle red flag di amiloidosi ATTR-CM10,22, così come la discordanza tra risultato elettrocardiografico e massa cardiaca. In particolare, la presenza di Ecg normale associata a ipertrofia cardiaca può suggerire la presenza di una pseudoipertrofia da infiltrazione. In questo contesto, un’analisi dello studio AC-TIVE ha evidenziato come l’uso combinato di Ecg ed ecocardiografia cardiaca possa essere molto utile nell’intercettazione dei casi di amiloidosi ATTR-CM23. In particolare, in questa analisi è stato dimostrato che l’associazione di bassi voltaggi QRS con presenza di un setto interventricolare di spessore ≥1,6 cm presenta specificità e valore predittivo positivo per l’amiloidosi cardiaca molto elevati (in entrambi i casi del 100%).

Per intercettare i casi sospetti di amiloidosi ATTR-CM possono essere utili anche diversi score, come il RAISE24 e i punteggi ecocardiografici25. Il RAISE, in particolare, è un punteggio sviluppato per predire il rischio di amiloidosi ATTR-CM in pazienti con stenosi aortica sulla base della presenza di sindrome del tunnel carpale, blocco di branca destra, età ≥85 anni, livelli di troponina ad alta sensibilità >20 ng/l, setto intraventricolare ≥18 mm, E/A ratio >1,4 all’eco-Doppler e indice di Sokolow <1,9 mV all’Ecg. Maggiore è il numero di queste red flag, più elevata è la probabilità di trovarsi in presenza di amiloidosi ATTR-CM.

I medici delle realtà territoriali possono avere un ruolo prezioso anche nell’identificazione precoce dei casi sospetti di amiloidosi ATTRv-PN, anch’essa contraddistinta da un notevole ritardo diagnostico26-30. Poiché una quota sostanziale di pazienti con polineuropatia resta a lungo senza una diagnosi definitiva, è necessario diffondere la conoscenza di red flag utili per selezionare i soggetti da sottoporre al sequenziamento del gene TTR, come quelle elencate in figura 431.

Altre red flag di amiloidosi ATTRv-PN da tenere in considerazione sono i disturbi gastrointestinali, le anomalie renali (definite come un eGFR <60 ml/min e/o albuminuria >0,03 g/g creatina) e le opacità vitreali32.

Il riconoscimento delle red flag della ATTR, l’uso di specifiche check list e la conoscenza dei percorsi standardizzati ai quali affidare i pazienti sospetti dovrebbero essere gli argomenti principali dei percorsi educazionali destinati agli operatori sanitari territoriali. Inoltre, occorre diffondere conoscenze chiare sui criteri per il referral ai centri di riferimento. Nel caso dell’amiloidosi ATTR-CM, per esempio, i pazienti scompensati con ipertrofia miocardica dovuta ad ATTR rappresentano una ristretta minoranza. È necessario, quindi, che i medici territoriali siano adeguatamente educati, in modo da limitare il numero di referral errati, per non sovraccaricare gli Hub della rete per l’amiloidosi ATTR-CM.

Inoltre, per rendere efficace il ruolo del territorio nell’intercettare i pazienti con amiloidosi ATTR, è indispensabile facilitare la comunicazione tra le componenti locali della rete con i centri Hub, attraverso modalità tradizionali (telefono) o tecnologiche (email, teleconsulto, ecc.). Infine, è importante monitorare costantemente la rete territoriale, individuando eventuali criticità nel processo di referral (qualità, tempistiche, ecc.), in modo da determinare un continuo miglioramento dei processi.

L’intelligenza artificiale (IA) può essere uno strumento utile per supportare le realtà territoriali nell’individuazione dei casi sospetti di amiloidosi ATTR, nella diagnosi della malattia e nella sua gestione personalizzata. Le tecnologie basate su IA presentano diversi vantaggi, tra i quali la facilità di accesso (persino tramite smartphone), la rapidità di calcolo e la possibilità di analizzare grandi moli di dati. Tuttavia, esse sono caratterizzate anche da limiti da non sottovalutare: per esempio il possibile bias di addestramento, una generalizzabilità limitata, la limitatezza della sua validazione clinica, il rischio che gli operatori meno esperti si affidino completamente a esse in modo acritico, e diversi aspetti etici e ­regolatori. A loro volta le realtà territoriali possono essere un contesto importante per alimentare i progetti di ricerca sull’uso dell’IA nell’ambito dell’amiloidosi ATTR.

Nonostante questi limiti e queste problematiche, l’empowerment del territorio è uno strumento di fondamentale importanza per aumentare il numero di diagnosi precoci di amiloidosi ATTRv, favorire la tempestiva implementazione di un trattamento mirato e, di conseguenza, per migliorare la prognosi dei pazienti.

Tematica 3. Valutare potenzialità e opportunità di strumenti innovativi all’interno del percorso diagnostico dell’amiloidosi ATTR

L’amiloidosi ATTR è una malattia caratterizzata da presentazioni eterogenee e spesso aspecifiche, che portano di frequente a ritardi nella diagnosi e nel referral al centro di riferimento. L’utilizzo di strumenti innovativi, se associato a quello delle red flag esaminate nella sezione 2 di questo documento, può favorire la diagnosi tempestiva della malattia a livello territoriale.

L’efficacia di questo approccio è stata confermato da AMY-REVEALING, un progetto pilota sull’utilizzo dell’IA nella diagnosi precoce di amiloidosi ATTR supportato da AstraZeneca. AMY-REVEALING ha visto la partecipazione di 6 centri italiani di riferimento che hanno formato reti con strutture sanitarie del loro territorio e con strutture interne. Gli operatori sanitari territoriali e delle strutture interne sono stati sottoposti a interventi formativi, sia in presenza che a distanza, finalizzati alla conoscenza delle red flag dell’amiloidosi ATTR-CM. In seguito, alle strutture territoriali sono stati forniti ecocardiografi portatili supportati da IA, capaci di favorire la diagnosi precoce dell’interessamento cardiaco dell’amiloidosi ATTR e utilizzabili facilmente anche da medici non specialisti in cardiologia. Il progetto AMY-REVEALING ha dimostrato che l’IA (sebbene non possa sostituire il clinico esperto) possa essere un valido supporto per la diagnosi precoce di amiloidosi ATTR-CM da parte di medici non specialisti e Mmg.

L’uso dell’IA può essere utile anche nel favorire la diagnosi precoce di amiloidosi ATTRv-PN in aree non endemiche, come dimostrato da uno studio italiano multicentrico nel quale si è valutato un approccio diagnostico basato su machine learning8. In questo studio, un algoritmo di machine learning è stato utilizzato per elaborare i dati clinici, neurologici e strumentali di 397 pazienti con sospetta amiloidosi ATTRv-PN in 5 centri di neurologia del Sud Italia, dimostrando la capacità di questo approccio di identificare con buona accuratezza i soggetti ad alto rischio della patologia da sottoporre a test genetico.

Sulla base di queste e altre esperienze, l’IA è ormai considerato uno strumento utile a supportare la diagnosi di amiloidosi ATTR, dotato di elevata sensibilità per le anomalie legate alla malattia e capace di ridurre i tempi necessari alla diagnosi. Tuttavia, l’IA presenta ancora diversi limiti. Non è ancora in grado di gestire aspetti clinici complessi, richiede di essere associata a una valutazione multidisciplinare e, poiché utilizza i dati dei pazienti, solleva diverse problematiche in termini di privacy e di consenso. Inoltre, per funzionare in modo efficace, l’IA richiede un addestramento basato su dati raccolti in modo rigoroso e standardizzato.

Oltre all’IA esistono altri strumenti innovativi che possono essere utili nella diagnosi precoce dell’amiloidosi ATTRv-PN, sopperendo ai sistemi diagnostici tradizionali che spesso si rivelano inadeguati nell’individuare precocemente le alterazioni dei nervi periferici tipici della malattia. Il primo tra questi è il Sudoscan, un’apparecchiatura diagnostica utilizzata in ambito neurologico da circa un decennio, che permette di rilevare i danni alle terminazioni nervose di piccolo calibro (responsabili della sensibilità dolorifica, termica e dell’innervazione ghiandolare) attraverso la misurazione della conduttanza elettrochimica cutanea (basata sulla concentrazione di cloro nel sudore)33. Dai numerosi studi finora effettuati sul Sudoscan è emerso che nella popolazione italiana con amiloidosi ATTRv-PN la valutazione della conduttanza cutanea permette di rilevare precocemente e con buona sensibilità la disfunzione autonomica ed è correlata in modo significativo con la severità clinica della malattia, fungendo anche da predittore di successivo peggioramento della stessa34-37. Inoltre, il Sudoscan è un test estremamente semplice, rapido (richiede meno di 3 minuti) e non invasivo, facilmente ripetibile e quindi adatto anche a valutazioni ripetute durante il follow-up.

La biopsia della cute è un altro strumento che merita di essere inserito nel percorso diagnostico per l’amiloidosi ATTRv-PN. Oggi viene considerato come l’esame patologico minimamente invasivo più innovativo emerso negli ultimi anni in ambito amiloidosi ATTRv-PN38-40. Richiede un campione cutaneo di 3-5 mm di diametro nel quale si valuta il numero di fibre nervose che attraversano la giunzione dermo-epidermica. La sua efficacia diagnostica si basa sul fatto che nei pazienti con amiloidosi ATTRv-PN si osserva molto precocemente una riduzione del numero di queste fibre. Inoltre, nel campione prelevato è possibile valutare anche l’eventuale presenza di depositi di amiloide, utili per una conferma diagnostica. Infine, è stato dimostrato che i risultati della biopsia cutanea correlano con parametri clinici e paraclinici classici, come per esempio il potenziale nervoso sensitivo del nervo surale, utilizzato fino a 7-8 anni fa per definire la presenza di neuropatia.

I neurofilamenti a catena leggera (NfL) sono un biomarcatore ampiamente utilizzato in diversi contesti neurologici come indicatore di degenerazione assonale, che può essere utile anche per la diagnosi di amiloidosi ATTRv-PN. Diversi studi, infatti, hanno mostrato che i livelli di NfL nei pazienti con amiloidosi ATTRv sono correlati alla severità della neuropatia e si riducono durante la terapia con silenziatori genici; inoltre, sono state stabilite soglie specifiche per i livelli di NfL che permettono di distinguere i portatori presintomatici di amiloidosi ATTRv dai soggetti affetti dalla malattia (figura 5)41-45.

In conclusione, le evidenze sull’utilità degli strumenti diagnostici basati su IA, dei test diagnostici come la biopsia cutanea e il Sudoscan, e dell’uso di biomarcatori come i NfL nella gestione dell’amiloidosi ATTRv sono ormai numerose. Questi strumenti meritano, quindi, di essere integrati all’interno degli algoritmi diagnostici per l’amiloidosi ATTRv, per supportare il medico dal processo di diagnosi fino al monitoraggio della malattia durante il trattamento.

Tematica 4. Misurare il valore della diagnosi precoce

Nella gestione dei budget sanitari nazionali si sta progressivamente passando da una logica di spesa a una logica di investimento, che prende in considerazione il valore generato da ogni intervento sanitario (ovvero il ritorno dell’investimento). È importante, pertanto, superare le attuali logiche di budget, che spesso ostacolano l’introduzione di trattamenti o esami innovativi perché considerano solo il costo dell’intervento, senza prendere in considerazione il suo impatto complessivo in termini di esiti clinici e di sostenibilità.

Esistono contesti nei quali il riconoscimento del valore degli interventi terapeutici/organizzativi è già in una fase più avanzata rispetto all’amiloidosi ATTR. Ne è un esempio la sclerosi multipla, nella quale i farmaci innovativi sono passati dall’essere considerati un trattamento costoso, da riservare ai casi più gravi, a terapie da somministrare precocemente per ridurre la progressione della disabilità e i costi associati, per perseguire un bilancio economico positivo nel lungo periodo.

Anche la diagnosi precoce di amiloidosi ATTR dovrebbe essere giudicata, dal punto di vista economico, per la sua capacità di generare valore. Occorre quindi valutare se gli investimenti tecnologici e organizzativi necessari a perseguirla (come quelli analizzati nelle sezioni precedenti di questo documento) determinino benefici economici nel lungo periodo, considerando l’intero percorso di presa in carico del paziente.

Il razionale per l’organizzazione e l’attivazione di percorsi di diagnosi precoce dell’amiloidosi ATTRv è oggi molto solido; si ritiene, infatti, che essi possano generare valore nel lungo periodo attraverso diversi meccanismi, nonostante richiedano investimenti iniziali che possono rappresentare un ostacolo alla loro implementazione (figura 6).

In primo luogo, la diagnosi precoce di amiloidosi ATTR è un indicatore di buona pratica clinica, capace di influenzare positivamente gli esiti della malattia. Ciò significa che essa può ridurre le complicanze, le ospedalizzazioni e gli eventi clinici, ed evitare che la malattia evolva verso stadi a severità maggiore, più costosi da trattare. In quest’ottica la diagnosi precoce può essere considerata come una vera e propria forma di prevenzione.

In secondo luogo, la diagnosi precoce consente di anticipare la somministrazione delle terapie disease modifying, favorendone l’uso in uno stadio dell’amiloidosi ATTR nel quale il potenziale beneficio ottenibile da questi farmaci è massimo e riducendo così la progressione della malattia e i costi associati46,47.

In terzo luogo, nelle forme di amiloidosi ATTR ereditarie, la diagnosi precoce permette di anticipare lo screening genetico dei familiari del paziente, favorendo l’adozione tempestiva di strategie terapeutiche e di controllo adeguate.

Nella valutazione quantitativa dei benefici della diagnosi precoce di amiloidosi ATTR occorre quindi considerare tutte le componenti che ne definiscono il valore. Oltre alla componente clinica, costituita dal miglioramento della prognosi e dalla riduzione della disabilità, è di fondamentale importanza considerare anche la componente economica, data dalla riduzione dei costi sanitari diretti (associati ai ricoveri, agli accessi al pronto soccorso e alle visite specialistiche) e di quelli indiretti, derivanti dalla perdita di capacità lavorativa del paziente e del caregiver.

Per quantificare il valore della diagnosi precoce di amiloidosi ATTR è necessario avvalersi di fonti di informazioni affidabili e aggiornate, e utilizzare strumenti di analisi validati. Tra le fonti di informazioni più rilevanti ci sono gli studi di valutazione del burden dell’amiloidosi ATTR. Quelli che forniscono dati sulla realtà italiana sono attualmente poco numerosi: la loro implementazione andrebbe però incoraggiata, perché le evidenze raccolte in questi studi sono necessarie per quantificare i costi diretti e indiretti associati alla malattia.

Esistono poi diversi strumenti di analisi e previsione che possono essere utilizzati per valutare il valore della diagnosi precoce dell’amiloidosi ATTR. Uno dei più noti è l’Health technology assessment (Hta), un processo rigoroso e imparziale che sintetizza l’impatto di un’innovazione tecnologica in termini di costi, esiti clinici, necessità organizzative e aspetti etici. L’Hta può essere applicato anche a nuove modalità di presa in carico dei pazienti e a strutture organizzative (Pdta, Tmd, ecc.) e risulta quindi idoneo a valutare il possibile impatto di strategie di diagnosi precoce dell’amiloidosi ATTR.

L’uso di modelli predittivi, invece, consente di stimare l’impatto della diagnosi precoce di amiloidosi ATTR sui costi diretti e indiretti associati alla malattia. Attualmente è in fase di finalizzazione, da parte del Ministero della Salute, un modello predittivo basato su tutta la popolazione italiana: una volta completato, permetterà di incrociare tra loro i dati dei singoli pazienti e quantificare i risultati dei diversi interventi terapeutici in termini di costi e di esiti. Grazie a esso sarà possibile monitorare l’andamento delle patologie, modificando l’allocazione delle risorse in quegli ambiti capaci di generare maggiore valore.

Infine, i registri clinici sono una fonte preziosa di dati sui più importanti parametri associati a una malattia (esiti clinici, tempi di diagnosi, impatto delle diverse opzioni terapeutiche, ecc.) e permettono di orientare le scelte dei decisori nelle fasi di programmazione e organizzazione. Come osservato nella sezione 1 di questo documento, in Italia esiste una grande eterogeneità nei registri per l’amiloidosi ATTR. La loro utilità come fonte di informazioni per la stima del valore dei programmi di diagnosi precoce dell’amiloidosi ATTR rappresenta quindi un ulteriore stimolo per la loro standardizzazione.

In conclusione, la diagnosi precoce di amiloidosi ATTRv deve essere riconosciuta come elemento strutturale del Pdta della malattia. Devono quindi essere individuati una serie di indicatori specifici (Key performance indicator - Kpi) per quantificarne l’impatto positivo. I più rilevanti tra questi sono il tempo alla diagnosi confermata, lo stadio di malattia alla diagnosi, il numero di ricoveri e di accessi al pronto soccorso evitati e il miglioramento delle Patient-reported outcome measures (Prom) e delle Patient-reported experience measures (Prem). Inoltre, devono essere sempre presi in considerazione non solo i costi diretti dell’amiloidosi ATTRv, ma anche quelli indiretti sul Sistema-Paese, favorendo tutti quegli interventi che facilitino il ritorno dei pazienti (e dei caregiver) a una vita normale.

In questo contesto, sarebbe necessario investire in progetti di formazione, in tecnologia e nelle reti assistenziali, per favorire l’integrazione tra territorio e centri di riferimento, e l’utilizzo di strumenti diagnostici innovativi. Inoltre, è necessario coinvolgere sempre di più i pazienti e le loro associazioni nei processi di creazione, valutazione e miglioramento delle politiche sanitarie e dei Pdta, per far emergere bisogni e opportunità altrimenti non evidenziabili.

Tematica 5. Includere la prospettiva del paziente nel percorso di cura

L’amiloidosi ATTR è una malattia grave e disabilitante che determina neuropatia sensoriale e motoria, disfunzione autonomica e cardiomiopatia. Il progressivo declino dell’autonomia funzionale dei pazienti ha un impatto negativo sulla qualità di vita e rende necessario il supporto quotidiano da parte dei familiari della persona affetta. Il ruolo del caregiver diventa particolarmente impegnativo quando la malattia raggiunge stadi avanzati nei quali il paziente non è più in grado di muoversi indipendentemente48.

L’amiloidosi ATTR ostacola in modo rilevante i pazienti e i caregiver nello svolgimento delle attività quotidiane, sia ricreative che lavorative; inoltre, ha un impatto psicologico significativo, determinando senso di perdita e preoccupazione per il futuro, impatto che aumenta con l’aumentare della durata dei sintomi e della necessità di assistenza48.

La qualità di vita (QoL) è pertanto un argomento cruciale per i pazienti con amiloidosi ATTR e per i loro caregiver, e il suo miglioramento dovrebbe essere uno dei principali obiettivi della gestione della malattia. Per migliorare la QoL dei pazienti con amiloidosi ATTR è necessario quindi agire a diversi livelli, adottando un approccio olistico che non si limiti agli interventi farmacologici, ma che includa anche il supporto psicologico e programmi di supporto destinati ai caregiver.

Il fatto che grazie all’avvento delle nuove terapie disease modifying la sopravvivenza dei pazienti con amiloidosi ATTR sia significativamente migliorata richiede però che gli interventi legati alla QoL siano pensati in modo da poter essere sostenibili nel tempo. È quindi importante dare priorità al miglioramento di quelle variabili che hanno l’impatto più elevato sul benessere quotidiano dei pazienti. Tra questi ci sono il potenziamento dei percorsi di diagnosi precoce, l’ampliamento dell’accesso alle terapie più efficaci, la riduzione delle disomogeneità geografiche della rete di cura per limitare gli spostamenti necessari a ricevere trattamenti specialistici e una gestione multidisciplinare della malattia che tenga conto anche del benessere psicologico.

Negli ultimi anni la QoL delle persone con amiloidosi ATTR è divenuta un importante oggetto di studio sia in Italia sia a livello internazionale, e si stanno finalizzando nuovi strumenti validati destinati alla sua valutazione48-52. Per ampliare ulteriormente le conoscenze su questo argomento sarà importante che le Prem e le Prom siano inserite tra gli endpoint di tutti gli studi futuri sull’amiloidosi ATTR.

Infine, per includere il punto di vista dei pazienti con amiloidosi ATTR e dei loro caregiver nei processi di miglioramento della rete assistenziale, non si può prescindere dal coinvolgimento delle associazioni di pazienti. Secondo il Piano nazionale malattie rare le associazioni dovrebbero essere presenti all’interno dei principali Centri della rete di gestione dell’amiloidosi ATTR ed essere coinvolte in modo strutturale per orientare i protocolli di presa in carico e l’organizzazione dei percorsi assistenziali in un dato territorio53. L’ascolto della voce dei pazienti attraverso il coinvolgimento delle loro associazioni consente di acquisire una valutazione puntuale dell’attuale gestione della malattia, con l’obiettivo di individuare bisogni irrisolti e priorità di intervento. Inoltre, le associazioni di pazienti possono avere un ruolo importante nel facilitare l’arruolamento di pazienti negli studi clinici e favorire quindi l’ampliamento delle conoscenze sulla malattia.

Tematica 6. Promuovere team multidisciplinari nei diversi contesti assistenziali per ottimizzare l’assistenza integrata

Come sottolineato nella sezione precedente di questo documento, i pazienti con amiloidosi ATTR sperimentano la forte esigenza di essere messi al centro del progetto di cura e di vedere gestiti al meglio i multiformi bisogni che emergono dalla loro malattia. Per questo motivo oggi l’approccio multidisciplinare alla gestione dell’amiloidosi ATTR non è solo necessario, ma deve evolversi in direzione di un vero e proprio piano di cura olistico.

Oggi l’approccio olistico alla gestione dei pazienti con malattie rare, inclusa l’amiloidosi ATTR, è un argomento che attira sempre più l’interesse del mondo scientifico, come emerge dal numero di articoli pubblicati sull’argomento54-57. Tale approccio rappresenta un’evoluzione e un ampliamento della gestione multidisciplinare tradizionale. Infatti, esso non prevede solo l’intervento di diversi specialisti, ma rappresenta una modalità coordinata e integrata di presa in carico del paziente basata su cinque pilastri: 1) la comprensione non solo dei bisogni fisici della persona affetta, legati alla malattia, ma anche di quelli psicologici, sociali e spirituali; 2) la necessità di soddisfare i bisogni di cura del paziente, ma anche le esigenze del caregiver e della famiglia; 3) la personalizzazione del percorso di cura in base alle caratteristiche del paziente e del contesto in cui vive; 4) la creazione di una solida alleanza terapeutica tra specialisti, pazienti e famiglie, basata sul continuo dialogo; 5) l’utilizzo di diverse modalità di cura, con un approccio multidisciplinare integrato.

La natura paziente-centrica del modello di gestione olistica dell’amiloidosi ATTR non può prescindere dall’attento ascolto della persona affetta (come già evidenziato nella sezione 5 di questo documento) e dovrebbe prendere il via dall’analisi delle sfide che essa è costretta ad affrontare a causa della malattia. A ogni sfida dovrebbe poi essere associato un preciso obiettivo di miglioramento organizzativo, come raccomandato in una recente consensus internazionale di esperti (figura 7)57.

Il Tmd rappresenta sicuramente una delle componenti chiave dell’approccio multidimensionale/olistico alla gestione del paziente con amiloidosi ATTR. Il Tmd dovrebbe essere formato non solo dagli specialisti incaricati della gestione delle principali manifestazioni multisistemiche della malattia, ma anche da tutti gli operatori sanitari necessari a garantire un percorso diagnostico e una presa in carico del paziente ottimali.

Poiché il numero di figure professionali potenzialmente incluse nel Tmd è molto elevato, per garantire la fattibilità e la sostenibilità nel tempo di questo gruppo di cura è necessario organizzarlo in modo modulare (figura 8).

La sua struttura portante dovrebbe essere formata da un Core team, composto da cardiologo, neurologo, ematologo, nefrologo e genetista, come già in parte indicato nel Pdta costruito all’interno della Riac. Il Core team è il più piccolo dei Tmd possibili per la gestione dei pazienti con amiloidosi ATTR. A nostro parere, l’inclusione del genetista nel Core team è fondamentale, nonostante essa non sia prevista dal Pdta della Riac. Infatti, questo specialista ha un ruolo chiave in molti punti del patient journey per ciò che riguarda le forme genetiche di amiloidosi ATTR, come la comunicazione della diagnosi, la spiegazione delle implicazioni dell’ereditarietà della malattia o la gestione del test presintomatico, che sta acquisendo un ruolo sempre più importante nella gestione della malattia.

Al Core team va affiancato un team esteso, formato da tutti gli specialisti potenzialmente coinvolti nella gestione della malattia, da interpellare di volta in volta a seconda del bisogno clinico. Inoltre, sono necessarie figure professionali trasversali, come il farmacista o l’infermiere case manager, attive in diversi momenti del percorso di cura.

È essenziale che i processi gestiti dal Tmd siano coordinati, e che questo gruppo di specialisti si riunisca con periodicità regolare e prestabilita per discutere dei singoli pazienti con amiloidosi ATTR presi in carico. Inoltre, riteniamo importante che siano definite indicazioni standardizzate per guidare i centri nell’organizzazione dei propri Tmd, in modo da evitare il perpetrarsi dell’eterogeneità gestionale che caratterizza la malattia.

A oggi sono stati pubblicati diversi articoli che provano a definire le caratteristiche dei Tmd per la gestione dei pazienti con amiloidosi ATTR. Esempi importanti di questa letteratura sono la consensus Sic/Anmco sui percorsi di cura per l’amiloidosi cardiaca18 e il position statement dell’International society of amyloidosis58. In quest’ultimo lavoro, in particolare, si suggerisce di organizzare i centri di riferimento per l’amiloidosi ATTR in tre livelli caratterizzati da una crescente completezza del Tmd: base, Core e di eccellenza. Tuttavia, riteniamo che il Tmd previsto dagli autori per i centri base, formato solamente da ematologo e cardiologo, sia troppo ridotto e che sia preferibile, anche negli ospedali di livello inferiore, costituire un Core team strutturato come indicato in precedenza. Va comunque sottolineato che una rete per l’amiloidosi ATTR organizzata con modalità Hub and Spoke (come quella descritta nella sezione 1 di questo documento) può facilitare la gestione multidisciplinare dei pazienti con amiloidosi ATTR anche da parte dei centri nei quali non siano presenti tutti gli specialisti richiesti.

Nonostante gli innegabili benefici associati ai Tmd per l’amiloidosi ATTR, esistono diversi ostacoli che ne rendono complessa l’organizzazione. Il principale è la carenza di risorse strutturali e infrastrutturali. Tra le risorse strutturali rientrano anche gli specialisti qualificati, che sono pochi, difficili da reclutare e da rendere parte stabile dei team a causa dell’elevato turnover esistente nei centri italiani. Inoltre, in molti centri mancano o sono inadeguati gli spazi per lo svolgimento delle riunioni periodiche del team. Nel contesto italiano esistono anche limiti di natura economica, poiché i finanziamenti per la creazione e il funzionamento dei Tmd sono inadeguati, e i vincoli della programmazione dei budget sanitari limitano l’accesso a diversi servizi necessari anche nell’ambito di centri molto grandi. Infine, i Tmd richiedono anche un grande lavoro di coordinamento, che attualmente non è riconosciuto pienamente in termini economici agli operatori sanitari che se ne occupano.

Tra gli elementi che possono favorire l’implementazione dei Tmd per l’amiloidosi ATTR, invece, ci sono le numerose evidenze a supporto dei benefici di questo approccio alla cura. Si tratta in genere di evidenze real world, ma cominciano a essere pubblicati anche diversi studi clinici randomizzati sull’argomento.

Oltre alla già citata implementazione di reti Hub and Spoke, la creazione e il funzionamento di Tmd delocalizzati può essere favorita ulteriormente dall’utilizzo di strumenti digitali per la comunicazione, il coordinamento e la condivisione delle informazioni tra i diversi specialisti coinvolti (email, meeting online, accesso a database clinici, piattaforme web). Inoltre, l’uso delle nuove tecnologie può semplificare l’erogazione delle cure del Tmd tramite la telemedicina o il teleconsulto.

In conclusione, la gestione dell’amiloidosi ATTR richiede un cambiamento di paradigma che superi la semplice multidisciplinarietà per abbracciare un modello di cura realmente olistico e paziente-centrico. La strutturazione di Tmd coordinati, modulari e sostenibili rappresenta un elemento imprescindibile per rispondere alla complessità clinica e ai bisogni globali dei pazienti e delle loro famiglie.

Conclusioni

L’amiloidosi ATTR ha subìto negli ultimi anni un radicale mutamento di paradigma, passando da condizione rara e priva di opzioni terapeutiche a patologia progressiva, ma trattabile, grazie all’avvento di innovative terapie disease-modifying. Tuttavia, il pieno successo di questa rivoluzione farmacologica resta indissolubilmente legato alla capacità del sistema sanitario di garantire una diagnosi precoce, obiettivo che il progetto AMY-Way ha analizzato attraverso una prospettiva multidisciplinare e olistica.

Le evidenze raccolte sottolineano come il superamento dei ritardi diagnostici e della frammentarietà assistenziale richieda un intervento strutturato su più livelli. In primo luogo, risulta imprescindibile la standardizzazione delle reti regionali attraverso un modello Hub and Spoke formalmente riconosciuto. L’esperienza della Riac rappresenta un modello virtuoso da cui partire per definire Pdta uniformi, che riducano le disparità territoriali nell’accesso alle cure e agli strumenti di monitoraggio. In questo contesto, l’introduzione di figure come l’infermiere case manager e il potenziamento della telemedicina può fungere da catalizzatore per una gestione più efficiente e vicina al paziente.

Un secondo pilastro fondamentale è l’empowerment del territorio. La sensibilizzazione dei Mmg e degli specialisti territoriali sui cosiddetti red flag (come la sindrome del tunnel carpale bilaterale o l’ipertrofia ventricolare in presenza di referto Ecg normale) può consentire di intercettare la malattia nelle sue fasi iniziali. L’integrazione di strumenti tecnologici innovativi, come l’IA applicata all’ecocardiografia (progetto AMY-REVEALING) o l’utilizzo di biomarcatori sensibili come i NfL, il Sudoscan e la biopsia cutanea, deve diventare parte integrante degli algoritmi diagnostici moderni per supportare i clinici nel referral tempestivo ai centri esperti.

Dal punto di vista della sostenibilità, è necessario un cambiamento culturale che porti a considerare la gestione dell’amiloidosi ATTR non come un costo, ma come un investimento in salute. La diagnosi precoce, infatti, ha il potenziale di generare valore riducendo le ospedalizzazioni, limitando la progressione della disabilità e mitigando i costi indiretti che gravano sui caregiver e sulla produttività sociale. L’adozione di Kpi definiti con chiarezza permetterebbe di monitorare l’efficacia di tali investimenti in termini di esiti clinici e QoL.

Infine, la complessità multisistemica della malattia impone un passaggio definitivo verso un modello di cura olistico e paziente-centrico. Il Tmd non deve essere una semplice somma di specialisti, ma un nucleo coordinato che includa stabilmente figure chiave come il genetista e che sappia integrare la voce delle associazioni dei pazienti nella definizione dei percorsi di cura. Solo attraverso un approccio che consideri non solo i parametri clinici, ma anche i bisogni psicologici e sociali della persona affetta, sarà possibile migliorare realmente la vita dei pazienti.

In conclusione, il progetto AMY-Way è un tentativo di indicare con chiarezza il percorso per arrivare a una gestione dell’amiloidosi ATTR in Italia che sia “tempo-dipendente” e “competenza-dipendente”. L’obiettivo finale, ambizioso ma necessario, rimane la creazione di un Piano nazionale dell’amiloidosi, capace di integrare reti, tecnologie e competenze per garantire a ogni paziente il diritto a una diagnosi tempestiva e a un trattamento ottimale.

Contributo degli autori: i primi due autori (LO e ML) hanno contribuito in eguale misura alla progettazione e stesura di questo lavoro. Gli ultimi due autori (GL e GS) ne condividono la senior authorship, in qualità di supervisori e revisori. Tutti gli autori si assumono la responsabilità dell’integrità del lavoro nel suo complesso e hanno approvato la presente versione per la pubblicazione.

Acknowledgement: il documento è consultabile gratuitamente sul sito della rivista grazie al supporto di AstraZeneca SpA.

Ringraziamenti: si ringrazia AstraZeneca per il supporto non condizionante fornito per la realizzazione di questo articolo. Si ringrazia fAMY Onlus (Associazione italiana amiloidosi familiare) nella persona di Giovanni D’Alessio per la partecipazione e il fattivo contributo all’iniziativa. Si ringrazia McCann Health Boot, nelle persone di Alessandro Campana e Laura Caresia, per il coordinamento scientifico e il supporto editoriale alla realizzazione del progetto. Si ringrazia Gianni Paoletta per il supporto di medical writing.

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